Fibrosi polmonare idiopatica, secondo nuovi studi i livelli circolanti di CTHRC1 si associano a gravità di malattia e sopravvivenza
Nella fibrosi polmonare idiopatica (IPF), livelli sierici più elevati di CTHRC1 si associano ad una funzione respiratoria peggiore al basale, ad una maggiore progressione della malattia e ad una ridotta sopravvivenza libera da trapianto.
Queste le conclusioni principali di uno studio recentemente pubblicato su Thorax che ne suggeriscono l’impiego come biomarcatore prognostico biologicamente rilevante.
Razionale e obiettivi studio
L’IPF è una malattia fibrosante cronica del polmone, caratterizzata da progressivo deterioramento respiratorio, elevata morbilità e mortalità, con una sopravvivenza mediana di circa 3 anni dalla diagnosi.
Uno dei principali problemi clinici è l’eterogeneità del decorso: alcuni pazienti peggiorano lentamente, altri in modo rapido, e mancano biomarcatori veramente utili per stratificare il rischio e guidare la gestione.
Sul piano biologico, la malattia è sostenuta dall’attivazione e dall’espansione di fibroblasti patologici, responsabili dell’eccessiva deposizione di matrice extracellulare nel parenchima polmonare.
Studi precedenti avevano identificato un sottotipo di fibroblasti patologici caratterizzati dall’espressione di CTHRC1, particolarmente abbondanti nelle malattie polmonari fibrosanti e localizzati nei foci fibroblastici.
Dato che CTHRC1 è una glicoproteina secreta, gli autori hanno ipotizzato che il suo dosaggio nel sangue potesse rappresentare un indicatore accessibile del carico di fibroblasti profibrotici nel polmone.
L’obiettivo di questo studio, pertanto, è stato quello di valutare l’associazione tra livelli sierici di CTHRC1 e outcome clinici nella IPF, per definirne il possibile ruolo come biomarcatore prognostico.
Disegno dello studio
Lo studio, avente un disegno retrospettivo e longitudinale, ha utilizzato due coorti indipendenti. La coorte di scoperta comprendeva 352 pazienti con IPF seguiti all’University of California San Francisco, mentre la coorte di validazione includeva 1156 pazienti con IPF del registro della Pulmonary Fibrosis Foundation; erano inoltre disponibili 41 controlli sani.
Il CTHRC1 sierico è stato misurato con metodica ELISA, e i pazienti sono stati stratificati in quartili in base ai livelli circolanti del biomarcatore.
Per un sottogruppo di pazienti sono stati anche raccolti campioni seriali di siero e campioni di tessuto polmonare, per confrontare l’andamento nel tempo e l’espressione d’organo.
I ricercatori hanno analizzato l’associazione tra CTHRC1 e funzione polmonare al basale, la traiettoria della funzione respiratoria nel tempo e la sopravvivenza libera da trapianto, definita come endpoint composito di evento fatale o trapianto polmonare entro 5 anni.
Risultati principali
CTHRC1 è aumentato nella IPF rispetto ai controlli sani
I livelli sierici di CTHRC1 sono risultati significativamente più elevati nei pazienti con IPF rispetto ai controlli sani in entrambe le coorti.
Nella coorte UCSF, il valore medio era 31.661±11.651 pg/mL, nella coorte PFF 33.916±14.547 pg/mL, contro 24.409±8630 pg/mL nei controlli sani.
La differenza ha raggiunto la significatività statistica, mentre non sono emerse differenze rilevanti tra le due coorti di pazienti. Dopo aggiustamento per età, sesso ed etnia, la presenza di IPF è rimasta significativamente associata a livelli più elevati di CTHRC1.
Associazione con la gravità di malattia al basale
Livelli più elevati di CTHRC1 sono risultati associati ad una funzione polmonare peggiore già al momento del prelievo. In entrambe le coorti, l’aumento di quartile del biomarcatore era associato ad una riduzione del valore percentuale predetto di FVC (ppFVC) e del valore percentuale predetto di DLCO.
Nella coorte UCSF, ogni incremento di quartile corrispondeva ad una riduzione media della FVC del 4,5%; nella coorte PFF la riduzione era del 3,2%.
Anche la DLCO è risultata inversamente associata a CTHRC1, con una riduzione media del 3,2% per quartile nella coorte UCSF e del 2,3% nella coorte PFF. In altre parole, più elevato era il livello di CTHRC1, peggiore era la compromissione funzionale iniziale.
Associazione con la progressione funzionale
Per valutare il rapporto con la progressione della malattia, gli autori hanno esaminato la variazione della FVC e della DLCO in un anno nei pazienti con test di funzionalità respiratoria longitudinali disponibili.
Valori più elevati di CTHRC1 sono risultati associati ad un maggiore declino della FVC nel corso di un anno, in particolare nella coorte UCSF e nell’analisi combinata.
Nella coorte UCSF, la perdita media di FVC in un anno andava da -93 mL nel quartile più basso a -175 mL nel quartile più alto, con andamento peggiore soprattutto nei quartili superiori.
Anche dopo aggiustamento per età, FVC basale e uso di antifibrotici, il biomarcatore è rimasto associato al peggioramento della FVC nella coorte UCSF e ha mostrato una tendenza coerente nella coorte PFF.
Non è emersa, invece un’associazione chiara con il declino della DLCO.
Associazione con la sopravvivenza libera da trapianto
Il dato prognostico più rilevante ha riguardato la sopravvivenza libera da trapianto. In entrambe le coorti, livelli più elevati di CTHRC1 sono risultati associati ad una sopravvivenza peggiore.
Nella coorte UCSF, i pazienti nel quartile più elevato hanno presentato una sopravvivenza libera da trapianto a 5 anni significativamente inferiore rispetto a quelli con livelli più bassi.
Nella coorte PFF, la relazione è apparsa ancora più netta, con una riduzione progressiva della sopravvivenza ad ogni aumento di quartile.
Nell’analisi combinata, aggiustata per età, sesso, fumo, uso di antifibrotici e FVC basale, il quartile più elevato di CTHRC1 è risultati associato ad un hazard ratio di 1,31 per evento terminale rispetto al quartile più basso (IC95%: 1,05–1,62). Ciò suggerisce che il biomarcatore non sia soltanto correlato alla gravità iniziale, ma anche al decorso complessivo della malattia.
Andamento nel tempo e correlazione con il polmone
In un sottogruppo di 39 pazienti con campioni seriali, il CTHRC1 sierico tendeva ad aumentare nel tempo, con una variazione media di 2288±4211 pg/mL per anno.
Inoltre, nei pazienti sottoposti a trapianto, l’espressione di CTHRC1 nel tessuto polmonare fibrotico è risultata significativamente più elevata rispetto ai polmoni di controllo.
Gli autori dello studio hanno osservato anche una tendenza positiva tra livelli sierici e livelli tissutali di CTHRC1, suggerendo che il dosaggio ematico possa riflettere almeno in parte l’espressione del marker nell’organo malato.
Implicazioni cliniche
Se questi risultati saranno confermati, CTHRC1 potrebbe aggiungersi agli strumenti utili per la stratificazione prognostica nella IPF. In pratica, il dosaggio sierico potrebbe aiutare a identificare i pazienti con malattia biologicamente più attiva, con maggiore burden fibrotico e rischio più alto di declino funzionale e di esiti sfavorevoli. Questo potrebbe tradursi in un follow-up più stretto, in una migliore selezione dei candidati a strategie terapeutiche più precoci o più aggressive e in una valutazione più tempestiva per il trapianto polmonare nei pazienti a rischio.
Sul piano della ricerca, il dato è interessante anche perché collega un biomarcatore circolante ad uno specifico sottotipo di fibroblasti patologici, offrendo un possibile ponte tra biologia della malattia e applicazione clinica.
Gli autori dello studio hanno tenuto a sottolineare, però, che il test dovrà essere validato ulteriormente, idealmente con piattaforme utilizzabili nella pratica clinica, e che restano aperte alcune questioni, come il significato delle variazioni longitudinali del biomarcatore e l’effetto delle terapie antifibrotiche sui suoi livelli. Ciò detto, nel complesso questo studio suggerisce che CTHRC1, più che un semplice marcatore associativo, si propone come un indicatore potenzialmente utile per leggere la severità biologica della IPF e orientare verso una medicina più personalizzata.
Bibliografia
Yang MM et al. Circulating CTHRC1 levels are associated with IPF disease severity and survival Thorax Published Online First: 07 May 2026. doi: 10.1136/thorax-2025-224557
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