Leucemia linfoblastica acuta a cellule B, secondo un nuovo studio CAR-T meno efficaci in presenza di alterazioni di TP53
Le alterazioni del gene TP53 costituiscono un biomarcatore intrinseco di outcome molto sfavorevole nei pazienti pediatrici e giovani adulti con leucemia linfoblastica acuta a cellule B recidivante o refrattaria trattati con le CAR-T anti-CD19 tisagenlecleucel (tisa-cel). Lo ha scoperto un gruppo di ricercatori spagnoli, che ha da poco pubblicato i risultati della ricerca sulla rivista Bone Marrow Transplantation.
Queste evidenze, concludono Anna Alonso-Saladrigues, dell’Hospital Sant Joan de Déu di Barcellona, supportano il ricorso a uno screening molecolare di routine per indirizzare le decisioni terapeutiche relative alle cellule CAR T, fra cui un consolidamento con un trapianto di cellule staminali o terapie alternative.
«Le alterazioni di TP53 si sono rivelate un biomarcatore di rischio forte e indipendente per la risposta e la sopravvivenza nella nostra coorte di pazienti pediatrici e giovani adulti con leucemia linfoblastica acuta a cellule B recidivante/refrattaria trattati con tisagenlecleucel nelle indicazioni attualmente approvate», scrivono la Alonso-Saladrigues e i colleghi. «Lo screening sistematico per le alterazioni di TP53 nei pazienti sottoposti a terapia con cellule CAR-T potrebbe aiutare a stratificarli in un gruppo ad alto rischio di fallimento delle CAR-T e a considerarli candidati per un trapianto di cellule staminali ematopoietiche di consolidamento o per approcci sperimentali».
Più di un paziente su tre con alterazioni di TP53
In questa analisi retrospettiva monocentrica su 69 pazienti trattati con tisa-cel, le alterazioni di TP53, incluse mutazioni e/o delezioni, si sono potute valutare in 49 casi e sono state rilevate in 17 di essi (34,7%).
L’età mediana al momento dell’infusione era di 8,4 anni e i pazienti erano già stati sottoposti a una mediana di due linee di terapia; il 39,1% aveva avuto una recidiva dopo un precedente trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Le caratteristiche basali dei pazienti per i quali erano disponibili i dati relativi alle alterazioni molecolari erano comparabili a quelle dei pazienti per i quali queste informazioni mancavano.
A livello molecolare, 13 pazienti (24,5%) presentavano mutazioni del gene TP53 e 12 (24,5%) delezioni del gene, mentre otto pazienti presentavano entrambe le anomalie. Le mutazioni erano prevalentemente varianti missenso localizzate nel dominio di legame al DNA (esoni 4-8) e non sono state identificate alterazioni germinali.
Alterazioni di TP53 associate a biologia della malattia sfavorevole al basale ed esiti clinici peggiori
Innanzitutto, il team iberico ha scoperto che le alterazioni di TP53 risultavano associate a una biologia della malattia sfavorevole al basale, con caratteristiche quali un carico leucemico più elevato e una maggiore probabilità di prima recidiva refrattaria.
Inoltre, si è visto che gli esiti clinici a seguito della terapia con CAR-T differivano nettamente in base allo stato del gene TP53.
Tra i pazienti valutabili, nel gruppo con alterazioni del gene TP53 i tassi di remissione completa sono risultati significativamente più bassi rispetto al gruppo con TP53 wild-type (68,8% contro 93,8%, P = 0,033). Nell’intera coorte, l’84,9% dei pazienti ha raggiunto la remissione e la maggior parte ha ottenuto una negatività della malattia residua misurabile (MRD); tuttavia, le recidive sono risultate frequenti, in particolare nei portatori di alterazioni di TP53.
Sopravvivenza inferiore nei portatori di alterazioni di TP53
Anche le analisi di sopravvivenza hanno mostrato differenze profonde e statisticamente significative tra i portatori di alterazioni di TP53 e i pazienti con TP53 wild-type, con risultati nettamente inferiori nel primo gruppo.
Infatti, la mediana della sopravvivenza libera da eventi (EFS) è risultata di 3,8 mesi (IC al 95% 1,2-non stimabile) nei pazienti con il gene alterato, a fronte di 50,9 mesi (IC al 95% 23,9-non stimabile) nei pazienti con malattia wild-type, mentre il tasso di EFS a 3 anni è risultato rispettivamente del 33,1% contro 56,2% (P = 0,0069) e quello di sopravvivenza globale (OS) a 3 anni rispettivamente del 37,2% contro 81,2% (P = 0,0010). Gli outcome sono risultati ancora peggiori nei pazienti con sole mutazioni del gene TP53, nei quali l’EFS a 3 anni è risultata solo del 18,5% (P = 0,00016) e l’OS a 3 anni del 23,1% (P < 0,0001).
Stato di TP53 predittore indipendente di sopravvivenza
È importante sottolineare che lo stato mutazionale di TP53 è emerso come l’unico predittore indipendente sia dell’EFS sia dell’OS nell’ analisi multivariata, con Hazard Ratio (HR) pari rispettivamente a 3,7 (P = 0,012) e 4,7 (P = 0,0056).
Altri fattori clinici, incluso il gruppo di rischio genetico, hanno mostrato di non impattare in modo significativo sulla sopravvivenza dopo il trattamento con CAR-T, evidenziando il ruolo prognostico dominante delle alterazioni di TP53.
Necessari ampi studi collaborativi ampi per chiarire il ruolo del trapianto di consolidamento
«Considerati questi risultati, raccomandiamo lo screening di routine per le alterazioni del gene TP53 in tutti i pazienti candidati alla terapia con cellule CAR-T. I pazienti portatori di alterazioni di TP53 presentano un alto rischio di recidiva precoce, prevalentemente CD19-negativa, che non viene prevenuta dalla persistenza delle CAR-T e rappresenta una sfida significativa per la terapia di salvataggio. Pertanto, quando viene rilevata un’alterazione di TP53, raccomandiamo un consolidamento precoce con un trapianto di cellule staminali ematopoietiche, ove possibile», scrivono la Alonso-Saladrigues e i colleghi nella loro discussione dei risultati.
I ricercatori segnalano, tuttavia, che i dati sull’effetto protettivo del trapianto di consolidamento di cellule staminali dopo la terapia con CAR-T nei pazienti con alterazioni di TP53 rimangono contrastanti. Mentre alcuni studi suggeriscono un potenziale miglioramento degli esiti, altri non hanno dimostrato un beneficio chiaro.
Pertanto, sottolineano, servono studi collaborativi internazionali che coinvolgano coorti di pazienti più ampie per valutare accuratamente l’efficacia del trapianto di consolidamento di cellule staminali in questa specifica popolazione di pazienti.
Bibliografia
A. Alonso-Saladrigues,et al. Impact of TP53 alterations on outcomes in pediatric and young adult patients with relapsed / refractory B-cell acute lymphoblastic leukemia after CD19-CAR T-Cell therapy. Bone Marrow Transplantation 2026 leggi