Tumore del polmone non a piccole cellule metastatico KRAS G12C-mutato, alti tassi di risposta con calderasib, da solo o in combinazione
L’inibitore di KRAS calderasib (MK-1084), da solo o in combinazione con pembrolizumab, ha dimostrato di possedere un’attività antitumorale clinicamente significativa e duratura in diversi contesti terapeutici in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico, portatori della mutazione KRAS G12C. I dati derivano dallo studio di fase 1 KANDLELIT-001 (NCT05067283), tuttora in corso, e sono appena stati presentati allo European Lung Cancer Congress (ELCC), a Copenhagen.
In particolare, sono stati riportati tassi di risposta particolarmente elevati (fino al 72%) e una sopravvivenza libera da progressione (PFS) prolungata nei pazienti trattati con calderasib in combinazione con pembrolizumab. In questo gruppo, nei pazienti PD-L1 positivi la PFS mediana è stata di quasi 30 mesi.
«Nello studio KANDLELIT-001, calderasib, da solo o in combinazione, ha dimostrato un’attività clinicamente significativa nei partecipanti con carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico, KRAS G12C-mutato», ha affermato durante la presentazione dei dati l’autore principale dello studio, Adrian Sacher, oncologo medico presso il Princess Margaret Hospital e professore associato dell’Università di Toronto.
Calderasib inibitore potente e specifico di KRAS G12C
Il gene KRAS è frequentemente mutato in diversi tipi di tumori ed è il gene più frequentemente mutato nel carcinoma polmonare non a piccole cellule, con una percentuale di mutazioni che varia dall’11% al 16%. Per questo motivo, l’inibizione di questo bersaglio riveste un grande interesse nel trattamento del tumore del polmone.
La mutazione KRAS G12C è associata, inoltre, a una maggiore positività per PD-L1 e a un microambiente tumorale immunosoppressivo, il che rende la combinazione dell’inibizione della proteina alterata derivante dalla mutazione KRAS G12C con quella dei checkpoint immunitari una strategia potenzialmente valida.
Sviluppato da MSD in collaborazione con Taiho e Astex, calderasib è un inibitore orale altamente potente e specifico della proteina alterata derivante dalla mutazione KRAS G12C. ll farmaco è attualmente in fase di sviluppo clinico avanzato in diverse neoplasie KRAS G12C-mutate, tra cui il tumore del polmone non a piccole cellule e il tumore del colon-retto.
Lo studio KANDLELIT-001
Lo studio KANDLELIT-001 (NCT05067283) è un trial di fase 1 che ha arruolato pazienti di almeno 18 anni con conferma istologica o mediante biopsia liquida della presenza nel tumore della mutazione KRAS G12C, un performance status ECOG pari a 0 o 1 e una malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1.
Il trial prevedeva quattro bracci. I bracci 1 e 3 hanno arruolato 193 pazienti con tumori solidi localmente avanzati, non resecabili o metastatici, di cui 68 con tumore del polmone non a piccole cellule già trattati con almeno una terapia sistemica per la malattia avanzata.
A questi partecipanti è stato somministrato calderasib orale in monoterapia a un dosaggio di compreso tra 25 mg e 800 mg al giorno. Il braccio 2 ha arruolato 107 pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule metastatico PD-L1-positivo (TPS ≥1%) nei quali non era indicata una terapia con un inibitore tirosin chinasico (TKI) di EGFR, ALK o ROS1 e non sottoposti in precedenza ad alcuna terapia per la malattia metastatica; a questi pazienti è stato somministrato un dosaggio di calderasib orale compreso tra 25 mg e 400 mg al giorno più pembrolizumab.
Il braccio 4 ha arruolato 46 pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule metastatico nei quali non era indicata una terapia con un TKI di EGFR, ALK o ROS1 e non sottoposti in precedenza ad alcuna terapia per la malattia metastatica, ai quali è stato somministrato lo stesso dosaggio e schema di calderasib più pembrolizumab, in aggiunta alla chemioterapia.
Gli endpoint primari erano l’incidenza di tossicità dose-limitanti (DLT), gli effetti avversi e gli effetti avversi che richiedevano l’interruzione del trattamento. Gli endpoint secondari principali erano, invece, il tasso di risposta obiettiva (ORR) e la durata della risposta (DOR) secondo i criteri RECIST 1.1, valutati dallo sperimentatore, e le mis
ure farmacocinetiche di calderasib somministrato in monoterapia o in combinazione.
Sacher ha riportato che i pazienti trattati con calderasib in monoterapia erano generalmente pesantemente pretrattati e il 40% di quelli con tumore del polmone sono stati trattati in terza linea o in una linea successiva.
Tasso di risposte fino al 72%
In 59 pazienti trattati con calderasib in monoterapia, l’ORR è risultato del 27% (IC al 95% 16%-40%) e il tasso di controllo della malattia (DCR) del 71% (IC al 95% 58%-82%). Il tempo mediano alla risposta (TTR) e la DOR mediana sono risultati rispettivamente di 1,4 mesi (range: 1,2-2,6) e 22,3 mesi (range: da 1,2+ a 30,6+).
Nei 98 pazienti trattati con calderasib più pembrolizumab che erano PD-L1-positivi, l’ORR è risultato del 72% (IC al 95% 63%-81%) e il DCR del 95% (IC al 95% 88%-98%), mentre le mediane del TTR e della DOR sono risultate rispettivamente di 1,4 mesi (range: 1,2-10,3) e non raggiunta (NR) (range: 1,4+ a 37,1+). G
li autori hanno, inoltre, valutato separatamente le risposte nei 44 pazienti con un TPS compreso tra l’1% e il 49% e nei 54 con TPS pari o superiore al 50%. Nel primo sottogruppo, l’ORR e il DCR sono risultati rispettivamente del 55% (IC al 95% 39%-70%) e 93% (IC al 95% 81%-99%), con mediane del TTR e della DOR pari rispettivamente a 1,4 mesi (range: 1,2-4,2) e NR (range: da 1,4+ a 37,1+); nel secondo sottogruppo, l’ORR è risultato dell’87% (IC al 95% 75%-95%) e il DCR del 96% (IC al 95% 87%-100%), con mediane del TTR e della DOR pari rispettivamente a 1,4 mesi (range: 1,2-10,3) e 27,8 mesi (range: 1,5+ a 30,6+).
Tra i pazienti trattati con calderasib in combinazione con pembrolizumab e la chemioterapia, l’ORR è risultato del 65% (IC al 95% 50%-79%) e il DCR dell’89% (IC al 95% 76%-96%), con mediane del TTR e della DOR pari rispettivamente a 1,5 mesi (range: 1,2-18,1) e NR (range: 1,9+ a 21,1+).
PFS di quasi 30 mesi nei pazienti PD-L1 positivi
La mediana della PFS nei bracci 1+3, 2 e 4 è risultata rispettivamente di 8,3 mesi (IC al 95% 4,2-18,1), 28,9 mesi (IC al 95% 20,6-NR) e 15,1 mesi (IC 95%, 10,5-NR), mentre i tassi di PFS a 6 e 12 mesi sono risultati rispettivamente del 60% e 41% nei bracci 1+3, 90% e 75% nel braccio 2 e 82% e 64% nel braccio 4.
Nel braccio 2, la mediana di PFS è risultata di 25,1 mesi (IC al 95% 9,5-NR) tra i pazienti con un TPS compreso tra l’1% e il 49% e NR (IC al 95% 20,6-NR) tra quelli con un TPS pari o superiore al 50%, mentre i tassi di PFS a 6 e 12 mesi sono risultati rispettivamente dell’84% e 66% nel primo sottogruppo e 94% e 81% nel secondo sottogruppo.
Eventi avversi complessivamente gestibili
Gli eventi avversi sono risultati complessivamente gestibili, ha riferito Sacher, con incrementi di ALT/AST di grado ≥3 pari al 3% con calderasib in monoterapia, 8% con calderasib in combinazione con pembrolizumab e 11% con calderasib più pembrolizumab più la chemioterapia. Eventi avversi correlati al trattamento si sono manifestati rispettivamente nel 61%, 89% e 98% dei pazienti nei bracci 1+3, 2 e 4.
Nei bracci trattati con calderasib in monoterapia, gli eventi avversi correlati al trattamento più comuni sono stati aumenti di AST/ALT, nausea e diarrea, mentre con l’aggiunta di pembrolizumab sono emersi più frequentemente tossicità epatiche, rash, prurito e sintomi gastrointestinali. Nel braccio trattato con la tripletta calderasib-pembrolizumab-chemioterapia, il profilo di sicurezza è risultato più complesso, con anemia, citopenie e alterazioni epatiche tra gli eventi più frequenti.
Le interruzioni del trattamento dovute a eventi avversi sono state poche (uno, cinque e tre casi, rispettivamente, nei tre gruppi), con un decesso correlato al trattamento in ciascuno dei due bracci trattati con calderasib in combinazione.
Le DLT sono risultate poco frequenti e prevalentemente rappresentate da tossicità epatiche, gastrointestinali e immuno-mediate.
Lo sviluppo futuro di calderasib
«I nostri risultati supportano l’arruolamento negli studi di fase 3 KANDLELIT-004 (NCT06345729) e KANDLELIT-007 (NCT07190248) su calderasib e pembrolizumab come terapia di prima linea nel tumore del polmone non a piccole cellule metastatico KRAS G12C-mutato», ha affermato Sacher concludendo la sua presentazione.
In particolare, ha anticipato l’autore, nel gennaio 2026 prenderà il via lo studio KANDLELIT-007, che utilizzerà come componente immunoterapica pembrolizumab in formulazione sottocutanea.
Bibliografia
A. Sacher, et al. Updated results for MK-1084 + pembrolizumab in KRAS G12C-mutated metastatic non–small-cell lung cancer enrolled in KANDLELIT-001. ELCC 2026; abstract 4MO.