Nefropatia da IgA: atrasentan riduce la proteinuria anche nei pazienti già in terapia con SGLT2-inibitori secondo uno studio di fase 2
Nei pazienti con nefropatia da IgA (IgAN), il controllo della proteinuria resta una priorità anche quando la terapia di fondo con inibitori del sistema renina-angiotensina (RASi) e SGLT2-inibitori (SGTL2i) è già ottimizzata.
I risultati del trial di fase 2 ASSIST, pubblicati su the Journal of the American Society of Nephrology, hanno mostrato che l’aggiunta di atrasentan, antagonista selettivo del recettore dell’endotelina A, determina una riduzione clinicamente significativa della proteinuria rispetto al placebo, con un profilo di tollerabilità favorevole e senza nuovi segnali di sicurezza.
Tali dati suggeriscono che, anche in presenza dello standard of care attuale, esiste un beneficio additivo misurabile con atrasentan.
Razionale e obiettivi studio
La IgAN è la glomerulonefrite primaria più frequente al mondo e può evolvere verso l’insufficienza renale nel lungo periodo. E’ una malattia renale autoimmune progressiva, in cui fino al 50% dei pazienti con proteinuria persistente evolve verso l’insufficienza renale entro 10-20 anni, nonostante la terapia di supporto con inibitori del sistema renina-angiotensina (RASi) e, più recentemente, SGLT2 inibitori (SGLTi).
Le linee guida raccomandano di puntare ad una proteinuria inferiore a 0,5 g/die, idealmente sotto 0,3 g/die, ma nella pratica clinica molti pazienti mantengono una proteinuria residua nonostante il trattamento con RASi e con i SGLT2i.
Il sistema dell’endotelina, in particolare il recettore ETA, è riconosciuto come uno dei driver di progressione di malattia, contribuendo a vasocostrizione, infiammazione e fibrosi glomerulare.
Atrasentan è un antagonista altamente selettivo del recettore ETA, assunto per via orale una volta al giorno. Nel 2025 il farmaco ha ottenuto un’approvazione accelerata negli Stati Uniti e in Cina per la riduzione della proteinuria negli adulti con IgAN.
L’antagonista del recettore ETA, già noto per ridurre la proteinuria, non era, finora, stato ancora valutato in modo rigoroso come aggiunta ad una terapia di fondo comprendente RASi e SGLTi.
L’obiettivo dello studio è stato, quindi, quello di verificare l’efficacia e la sicurezza di atrasentan, rispetto a placebo, in adulti con nefropatia da IgA, proteinuria persistente ed eGFR conservato o moderatamente ridotto, già trattati con RASi e SGLT2i.
Disegno dello studio
ASSIST è un trial randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, con disegno crossover, condotto in 30 centri dislocati in sei Paesi diversi. Sono stati inclusi adulti con nefropatia da IgA documentata biopticamente, eGFR almeno pari a 30 ml/min/1,73 m² e proteinuria superiore a 0,5 g/die, in trattamento stabile con dose massima tollerata di ACE-inibitore o sartano (ARB) e con SGLT2i.
I partecipanti sono stati randomizzati a trattamento con atrasentan 0,75 mg una volta al giorno seguito da placebo, oppure con la sequenza inversa, con washout di 12 settimane tra i due periodi.
L’endpoint primario era rappresentato dalla variazione dell’UPCR a 12 settimane; l’endpoint secondario era dato dalla variazione dell’UPCR a 24 settimane nel secondo periodo di trattamento.
Gli endpoint di sicurezza comprendevano gli eventi avversi (AE), la ritenzione di liquidi, l’ipotensione e l’anemia.
Risultati principali
Caratteristiche della popolazione
Sono stati randomizzati 54 pazienti, con età media di 48 anni; il 43% era di sesso femminile. L’eGFR medio era di 63 ml/min/1,73 m² e l’UPCR mediano di 1 g/g. La maggior parte dei partecipanti, pari all’87%, era già in terapia stabile con SGLT2i prima dell’ingresso nello studio.
Efficacia sulla proteinuria
Dopo 12 settimane, atrasentan ha indotto una riduzione della media geometrica percentuale dell’UPCR del 30,7%, mentre con placebo si è osservata una variazione del 7,2%.
La differenza tra i due trattamenti all’endpoint primario è risultata pari al -25,3%, con intervallo di confidenza al 95% compreso da -36,8 a -11,7 e p<0,001.
Anche nel secondo periodo di trattamento l’effetto si è confermato: a 24 settimane la differenza tra atrasentan e placebo era pari a -26,4%.
Gli autori dello studio hanno sottolineato inoltre che, dopo la sospensione, l’UPCR tornava ai livelli basali, e che non è emersa una chiara evidenza di carryover effect (l’effetto residuo del primo trattamento che continua a influenzare i risultati del periodo successivo dello studio)
Funzione renale
Per quanto riguarda la funzione renale, l’eGFR è rimasto sostanzialmente stabile durante il trattamento sia con atrasentan che con placebo. A 24 settimane, la differenza tra i gruppi era di 0,3 ml/min/1,73 m², dato che non suggerisce un impatto sfavorevole nel breve periodo.
Sicurezza e tollerabilità
Il profilo di sicurezza è apparso rassicurante. Si è verificato un solo AE serio, una infezione da citomegalovirus, giudicata non correlata al trattamento. Gli eventi di ritenzione idrica sono risultati poco frequenti, tutti di grado lieve o moderato, e nessuno ha richiesto ospedalizzazione.
Non si sono registrati decessi né episodi di scompenso cardiaco. Pressione arteriosa, peso corporeo e BNP sono rimasti sostanzialmente stabili, mentre l’emoglobina ha mostrato con atrasentan una lieve riduzione inferiore a 1 g/dl. Non vi sono state interruzioni del farmaco per AE correlati al trattamento.
Implicazioni cliniche
Il trial suggerisce che atrasentan può aggiungere un beneficio antiproteinurico clinicamente rilevante ad una terapia di fondo già aggiornata agli standard attuali. Questo è particolarmente importante perché la popolazione dello studio presentava una CKD relativamente meno avanzata rispetto ad altri trial, ma nonostante ciò ha mostrato una riduzione significativa dell’UPCR.
Secondo i ricercatori, il dato sostiene il possibile impiego di atrasentan nei pazienti con proteinuria persistente nonostante RASi e SGLT2i, senza evidenza di nuovi problemi di sicurezza nel breve termine.
In pratica, lo studio rafforza l’idea di una strategia combinata e precoce per raggiungere gli obiettivi di proteinuria raccomandati e rallentare la progressione della nefropatia da IgA.
Bibliografia
Heerspink HJL et al. Efficacy and safety of atrasentan in patients with IgA nephropathy receiving sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors: placebo-controlled, crossover trial. J Am Soc Nephrol. Published online March 29, 2026. doi:10.1681/ASN.0000001076
Leggi