Nei pazienti con psoriasi moderata-severa e obesità o sovrappeso, l’associazione tra ixekizumab e tirzepatide ha mostrato superiorità clinica rispetto alla monoterapia
Nei pazienti con psoriasi moderata-severa e obesità o sovrappeso, l’associazione tra ixekizumab e tirzepatide ha mostrato superiorità clinica rispetto alla monoterapia con ixekizumab, migliorando contemporaneamente la clearance cutanea e la perdita di peso, come evidenziato dai risultati preliminari dello studio in aperto TOGETHER-PsO annunciati da Eli Lilly.
Negli Stati Uniti circa il 61% delle persone con psoriasi presenta anche obesità o sovrappeso con almeno una comorbidità correlata al peso, evidenziando la necessità di approcci terapeutici integrati capaci di affrontare l’intero carico di malattia.
Ixekizumab è un anticorpo monoclonale che si lega selettivamente all’interleuchina (IL)-17A e ne inibisce l’interazione con il recettore IL-17, bloccando il rilascio di mediatori pro-infiammatori. È approvato per il trattamento di adulti e bambini dai 6 anni con psoriasi a placche moderata-grave candidati a terapia sistemica o fototerapia, nonché per adulti con artrite psoriasica attiva, spondilite anchilosante attiva e spondiloartrite assiale non radiografica con segni oggettivi di infiammazione.
Tirzepatide è un agonista duale dei recettori GIP e GLP-1 indicato per la gestione dell’obesità. Riduce il peso corporeo diminuendo l’appetito e l’introito calorico ed è indicato, in associazione a dieta ipocalorica e attività fisica, per la riduzione e il mantenimento del peso negli adulti con obesità o con sovrappeso e almeno una comorbidità correlata al peso. È inoltre approvato negli Stati Uniti per il trattamento dell’apnea ostruttiva del sonno moderata-grave negli adulti con obesità, sempre in associazione a interventi sullo stile di vita.
Caratteristiche della popolazione e severità della malattia
TOGETHER-PsO è uno studio di fase 3b della durata di 52 settimane, randomizzato, multicentrico, con valutatore in cieco e disegno in aperto, che ha confrontato ixekizumab in monoterapia con ixekizumab associato a tirzepatide in pazienti adulti con psoriasi a placche moderata-severa e obesità o sovrappeso con almeno una comorbidità correlata al peso.
Sono stati randomizzati 274 partecipanti in rapporto 1:1 ai due gruppi di trattamento, entrambi con somministrazione per via sottocutanea. Tutti i pazienti hanno ricevuto counseling su dieta ipocalorica e incremento dell’attività fisica. L’obiettivo primario era valutare la percentuale di soggetti che raggiungevano sia la risposta PASI 100 (riduzione del 100% vs basale nello Psoriasis Area and Severity Index) sia una perdita di peso di almeno il 10% alla settimana 36. I criteri di inclusione richiedevano un BMI ≥30 kg/m² oppure compreso tra 27 e 30 in presenza di almeno una comorbidità correlata al peso.
Lo studio ha arruolato una popolazione con carico di malattia molto elevato, tipicamente associato a esiti terapeutici peggiori, con un indice di massa corporea medio superiore a 39 kg/m² in entrambi i gruppi di trattamento. Questo valore corrisponde a un BMI medio di circa 9-10 kg/m² superiore rispetto a qualsiasi popolazione precedentemente studiata nei trial registrativi di fase 3 sui biologici per la psoriasi. Un aumento del BMI è stato infatti correlato in numerosi studi a una minore probabilità di raggiungere la clearance cutanea.
La maggior parte dei partecipanti presentava un coinvolgimento cutaneo esteso, con circa il 25% della superficie corporea interessata dalla psoriasi, e quasi tutti (97%) avevano lesioni in aree ad alto impatto clinico associate a significativa morbilità, prurito e dolore cutaneo, come volto, cuoio capelluto o genitali.
Superiorità clinica della terapia combinata rispetto al solo ixekizumab
Dopo 36 settimane, il trattamento combinato ha raggiunto l’endpoint primario e tutti gli endpoint secondari principali, mostrando una clearance cutanea e una riduzione ponderale superiori rispetto alla monoterapia con ixekizumab.
Il 27,1% dei partecipanti trattati con la terapia combinata ha raggiunto contemporaneamente la clearance cutanea completa (PASI 100) e una riduzione del peso corporeo di almeno il 10%, rispetto al 5,8% dei pazienti trattati con solo ixekizumab (p<0,001).
In un endpoint secondario chiave, la combinazione ha determinato un aumento relativo del 40% nella percentuale di pazienti che hanno raggiunto la risposta PASI 100 rispetto alla monoterapia (40,6% contro 29,0%, p<0,05), dimostrando che il trattamento del sovrappeso o dell’obesità con tirzepatide riduce il burden della psoriasi.
Approccio integrato psoriasi–obesità potenzia gli esiti clinici
Mark Lebwohl, docente e presidente emerito di dermatologia alla Icahn School of Medicine al Mount Sinai e ricercatore principale dello studio, ha sottolineato che psoriasi e obesità condividono vie infiammatorie comuni ma vengono spesso trattate separatamente, nonostante le linee guida raccomandino la gestione del peso nei pazienti psoriasici.
«Questo studio ha coinvolto pazienti con un BMI particolarmente elevato e psoriasi difficile da trattare, rendendo i risultati PASI 100 con ixekizumab più tirzepatide particolarmente rilevanti» ha affermato. «I dati dimostrano che trattare simultaneamente psoriasi e obesità o sovrappeso migliora significativamente gli esiti clinici, rafforzando l’idea della psoriasi come condizione correlata all’obesità e sostenendo un approccio assistenziale integrato».
«Nella nostra pratica clinica abbiamo già più di 100 pazienti in trattamento con agonisti del GLP-1» ha aggiunto. «Sappiamo da alcuni anni che aggiungere questi farmaci a un biologico mirato contro le molecole responsabili della psoriasi produce una risposta migliore. Questo studio conferma ciò che osserviamo quotidianamente in ambulatorio. La combinazione di farmaci anti-obesità con terapie biologiche per la psoriasi è nettamente più efficace rispetto al solo biologico».
Sicurezza e tollerabilità
Gli eventi avversi nei partecipanti trattati con la combinazione sono stati generalmente di entità lieve o moderata e coerenti con i profili di sicurezza noti dei singoli farmaci. Gli eventi più comuni osservati in almeno il 5% dei pazienti nel gruppo combinato sono stati nausea, diarrea, stipsi, reazioni nel sito di iniezione, errori di dosaggio, vomito e capogiri, mentre nel gruppo trattato con ixekizumab da solo sono stati più frequentemente reazioni nel sito di iniezione, errori di dosaggio e rinofaringite.