Carcinoma a cellule renali, belzutifan lenvatinib ritarda la progressione e migliora i tassi di risposta nei casi già trattati con anti-PD-L1
La combinazione dell’inibitore di HIF-2α belzutifan con l’inibitore multichinasico lenvatinib è in grado di migliorare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e il tasso di risposta obiettiva (ORR) rispetto a cabozantinib nei pazienti con carcinoma renale a cellule chiare in stadio avanzato, già trattati con inibitori dei checkpoint immunitari. Lo evidenziano i risultati dello studio di fase 3 LITESPARK-011, presentati da poco a San Francisco, al Genitourinary Cancers Symposium dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO-GU).
Sono state presentate la prima analisi ad interim (data limite 26 giugno 2024) e la seconda analisi ad interim (data limite 9 aprile 2025), ma nella sua presentazione, Robert J. Motzer, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York, si è concentrato sulla seconda.
La mediana di PFS è risultata di 14,8 mesi nel braccio belzutifan/lenvatinib contro 10,7 mesi nel braccio cabozantinib (HR 0,70; IC al 95% 0,59-0,84; P = 0,00007).
«In entrambe le analisi, si è riscontrato un beneficio statisticamente superiore in termini di PFS per belzutifan più lenvatinib rispetto a cabozantinib», ha affermato Motzer. «L’ORR è stato studiato solo nella prima analisi ad interim e ha mostrato anch’esso un tasso di ORR statisticamente più elevato per la combinazione».
Anche se i dati di sopravvivenza globale (OS) necessitano di un follow-uup più prolungato, l’autore ha dichiarato che «belzutifan più lenvatinib risponde a un’esigenza clinica insoddisfatta e rappresenta una potenziale nuova opzione terapeutica per i pazienti con carcinoma a cellule renali, in progressione dopo la terapia con anti-PD-(L)1».
Belzutifan e il razionale dello studio
Nella sua introduzione, Motzer ha spiegato che al momento non vi è un uno standard of care accettato per i pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato già trattati con l’immunoterapia con inibitori dei checkpoint immunitari PD-1/PD-L1.
In questo setting, vengono spesso utilizzati inibitori tirosin-chinasici (TKI) del VEGFR, ma questi agenti sono stati studiati principalmente in studi di fase 3 condotti prima che l’immunoterapia con anti- PD-(L)1 diventasse un standard nelle linee precoci di trattamento.
Belzutifan è il capostipite della classe degli inibitori del fattore di trascrizione HIF-2α, una proteina che viene attivata in condizioni di ipossia e regola l’espressione di geni coinvolti nell’angiogenesi (per esempio, VEGF), nel metabolismo cellulare e nella sopravvivenza e proliferazione tumorale. In molte neoplasie solide, specialmente quelle con alterazioni del gene VHL (Von Hippel-Lindau), HIF-2α è costitutivamente attivo, promuovendo la crescita tumorale, la neovascolarizzazione e la resistenza alla terapia.
Nello studio LITESPARK-011, Motzer e i colleghi hanno cercato di determinare il potenziale della combinazione di belzutifan con un TKI del VEGFR come lenvatinib.
Dal momento che belzutifan è già approvato per i pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato dopo un precedente trattamento con l’immunoterapia e con un TKI del VEGFR, ha spiegato l’autore, lo studio LITESPARK-011 fornisce dati fondamentali per l’introduzione della combinazione belzutifan-lenvatinib in linee terapeutiche precoci per i pazienti la cui malattia è progredita dopo l’immunoterapia.
Lo studio LITESPARK-011
Lo studio LITESPARK-011 (NCT04586231) è un trial multicentrico internazionale, randomizzato, in aperto, al quale hanno partecipato anche diversi centri italiani, che ha arruolato pazienti con carcinoma a cellule renali a cellule chiare, localmente avanzato o metastatico, in progressione dopo un trattamento con un inibitore dei checkpoint immunitari come terapia di prima o seconda linea.
Complessivamente, 747 pazienti sono stati assegnati secondo un rapporto 1:1 al trattamento con belzutifan 120 mg più lenvatinib 20 mg una volta al giorno oppure cabozantinib 60 mg una volta al giorno.
La PFS e l’OS erano i due endpoint primari dello studio, mentre gli endpoint secondari principali erano l’ORR e la durata della risposta (DOR).
I partecipanti sono stati trattati con belzutifan/lenvatinib per un tempo più lungo rispetto a cabozantinib, con una durata mediana della terapia pari rispettivamente a 16,8 mesi contro 13,2 mesi.
Trend di miglioramento della sopravvivenza globale e aumento del tasso di risposta con belzutifan/lenvatinib
A 24 mesi, il tasso di OS è risultato del 62,8% nel braccio sperimentale contro 55,4% nel braccio di confronto. Al momento dell’analisi ad interim, la mediana di OS è risultata pari a 34,9 mesi (IC al 95% 27,5-non raggiunto) con belzutifan/lenvatinib contro 27,6 mesi (IC al 95%, 24,0-31,4) con cabozantinib; la differenza fra i due bracci non era statisticamente significativa, ma si è osservata una tendenza a favore del trattamento sperimentale (HR 0,85; IC al 95% 0,68-1,05; P = 0,06075). «Questo dato sarà analizzato nell’analisi finale dell’OS», ha affermato Motzer, specificando che occorre questa informazione per trarre conclusioni definite sulla sopravvivenza.
Inoltre, l’ORR è risultato del 52,6% (IC al 95% 47,3-57,7) con belzutifan/lenvatinib contro 40,2% (IC al 95% 35,2-45,3) con cabozantinib, con un numero di risposte complete cinque volte superiore nel braccio trattato con la combinazione: 20 contro quattro.
Anche la DOR è risultata superiore nel braccio sperimentale, con una mediana rispettivamente di 23 mesi contro 12,3 mesi e un tasso di DOR a 24 mesi rispettivamente del 49,5% contro 25,5%. Motzer ha affermato che questi sono alcuni degli aspetti più sorprendenti dei risultati di questo studio.
Tasso di eventi avversi di grado 3 o superiore quasi identico nei due bracci
Il profilo di tossicità emergente durante il trattamento è risultato coerente con quelli noti dei singoli agenti, ha riferito l’autore.
Quasi tutti i pazienti hanno manifestato eventi avversi con entrambi i trattamenti e il tasso di eventi avversi di grado 3 o superiore è risultato pressoché identico nei due bracci. Sono stati segnalati due decessi nel braccio sperimentale e un decesso nel braccio di confronto.
Gli eventi avversi più comuni emersi durante il trattamento con la combinazione sono stati anemia (69,2%), diarrea (52,7%) e ipertensione (58,8%), mentre quelli più comuni con cabozantinib sono stati diarrea (70,1%), ipertensione (56,6%) e tossicità cutanea (51,2%).
Inoltre, il tempo al peggioramento dei sintomi specifici della malattia e la qualità della vita sono risultati simili nei due bracci.
Bibliografia
R.J. Motzer, et al. Belzutifan (bel) plus lenvatinib (lenva) versus cabozantinib (cabo) for advanced renal cell carcinoma (RCC) after anti-PD-(L)1 therapy: Open-label phase 3 LITESPARK-011 study. J Clin Oncol. 2026;44(suppl 7):417. Doi:10.1200/JCO.2026.44.7_suppl417. leggi