Tumore della vescica muscolo invasivo, terapia perioperatoria con enfortumab vedotin/pembrolizumab migliora la sopravvivenza
Il trattamento perioperatorio con l’anticorpo farmaco-coniugato enfortumab vedotin più l’anti-PD-1 pembrolizumab permette di migliorare in modo significativo la sopravvivenza libera da eventi (EFS), la sopravvivenza globale (OS) e il tasso di risposta patologica completa (pCR), rispetto alla chemioterapia neoadiuvante a base di platino, nei pazienti con carcinoma della vescica muscolo-invasivo (MIBC) eleggibili alla terapia a base di cisplatino e alla cistectomia radicale. È quanto emerge dai risultati dello studio di fase 3 KEYNOTE-B15/EV-304, appena presentati al Genitourinary Cancers Symposium dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO-GU), a San Francisco.
L’EFS, endpoint primario dello studio, è risultata significativamente più lunga nel braccio trattato con enfortumab vedotin più pembrolizumab rispetto al braccio trattato con cisplatino e gemcitabina. In particolare, la mediana di EFS non è stata raggiunta nel braccio sperimentale, mentre è risultata di 48,5 mesi nel braccio di confronto. Inoltre, il tasso di EFS a 24 è risultato rispettivamente del 79,4% contro 66,2% (HR 0,53; IC al 95% 0,41-0,70); P < 0,001).
L’effetto di enfortumab vedotin più pembrolizumab sull’EFS è risultato generalmente coerente in tutti i sottogruppi chiave dello studio, e si è osservato indipendentemente dal grado di espressione di PD-L1, dallo stadio della malattia e dalla regione geografica di provenienza dei pazienti.
Primo regime in 25 anni a superare lo standard
Enfortumab vedotin più pembrolizumab è il primo regime in quasi 25 anni a superare lo standard incontrastato da tempo in questo setting.
«È un momento cruciale. Per la prima volta in quasi 25 anni, da quando abbiamo visto per la prima volta che la terapia neoadiuvante a base di cisplatino poteva migliorare i risultati nel carcinoma della vescica muscolo-invasivo, un regime non a base di platino l’ha ora superata», ha affermato durante la presentazione dei dati il primo autore dello studio, Matthew Galsky, professore di medicina e vicedirettore del Mount Sinai Tisch Cancer Center di New York. «Questi risultati supportano enfortumab vedotin più pembrolizumab neoadiuvante e adiuvante come nuova opzione terapeutica per i pazienti con carcinoma della vescica muscolo-invasivo, indipendentemente dalla loro idoneità al trattamento con cisplatino», ha concluso l’autore.
Lo studio KEYNOTE-B15/EV-304
Lo studio KEYNOTE-B15/EV-304 (NCT04700124) è un trial multicentrico internazionale, randomizzato, in aperto che ha valutato un trattamento perioperatorio con enfortumab vedotin più pembrolizumab associato alla cistectomia radicale e alla dissezione dei linfonodi pelvici, confrontato con la chemioterapia neoadiuvante con cisplatino e gemcitabina, seguita dalla chirurgia, in pazienti con carcinoma della vescica muscolo-invasivo, eleggibili alla chemioterapia a base di cisplatino e alla cistectomia radicale.
Tra il maggio 2021 e il dicembre 2023, 808 pazienti sono stati assegnati secondo un rapporto 1:1 al braccio sperimentale o a quello di confronto. Complessivamente, 405 pazienti sono stati trattati con enfortumab vedotin 1,25 mg/kg più pembrolizumab 200 mg e 403 pazienti con cisplatino 70 mg/m² più gemcitabina 1000 mg/m², per 4 cicli in ciascun braccio, seguiti dalla cistectomia radicale e la dissezione linfonodale. Dopo la chirurgia, i pazienti del braccio sperimentale sono stati sottoposti al trattamento adiuvante con enfortumab vedotin per 5 cicli e pembrolizumab per 13 cicli, mentre i controlli sono stati sottoposti alla sola osservazione.
Le caratteristiche dei pazienti
Dei 403 pazienti del braccio sperimentale che hanno iniziato la terapia neoadiuvante, 344 l’hanno completata; dei 351 sottoposti alla chirurgia, 346 sono stati sottoposti a una resezione completa; 262 hanno iniziato il trattamento adiuvante e 208 l’hanno completato. Nel braccio di confronto, 352 hanno completato la terapia neoadiuvante e, dei 361 sottoposti alla chirurgia, 352 sono stati sottoposti a una resezione completa.
L’età mediana dei pazienti in entrambi i bracci era di 66 anni e la maggior parte (78,3%) presentava un performance status ECOG pari a 0.
Lo stadio clinico al basale è stato valutato centralmente e circa l’80% dei pazienti in entrambi i bracci presentava una malattia clinica di stadio T3 o superiore. Lo stadio clinico al basale è stato valutato anche localmente e, in base a questa valutazione, circa il 70% dei pazienti aveva una malattia clinica di stadio T2.
Nel braccio sperimentale, il 19,5% dei pazienti aveva una malattia in stadio T2N0 al basale, il 72,3% in stadio T3/T4aN0 e l’8,1% in stadio T1-4aN1. Nel braccio di confronto le percentuali corrispondenti erano pari rispettivamente al 19,1%, 72,7% e 8,2%.
Miglioramento anche degli endpoint secondari con enfortumab vedotin più pembrolizumab
Il trattamento perioperatorio con enfortumab vedotin più pembrolizumab ha migliorato in modo significativo anche gli endpoint secondari chiave dello studio, l’OS e la pCR.
Al momento dell’analisi, i dati di OS erano ancora immaturi e la mediana non era stata ancora raggiunta in nessuno dei due bracci, ma il tasso di OS a 24 mesi era dell’86,9% nel braccio enfortumab vedotin più pembrolizumab contro 81,3% nel braccio cisplatino e gemcitabina (HR 0,65; IC al 95% 0,48-0,89; P = 0,0029).
Anche il tasso di pCR è risultato superiore nel braccio sperimentale: 55,8% contro 32,5%, con una differenza stimata del 23,4% fra i due bracci (IC al 95% 16,7-29,8; P < 0,001). Inoltre tra i pazienti che sono stati effettivamente sottoposti alla cistectomia, il tasso di pCR è risultato rispettivamente del 64,4% contro 36,3%.
Profilo di sicurezza della combinazione con enfortumab coerente con quello già noto
Sul fronte della sicurezza, il profilo della combinazione è risultato coerente con quello già noto dagli studi precedenti.
Galsky ha osservato che nel braccio sperimentale l’esposizione al trattamento è stata più lunga: una mediana di 10,2 mesi (range: 0,03-25,5 mesi) contro 3,5: mesi (range 0,03-16,8 mesi). Nel braccio sperimentale, il numero mediano di cicli di trattamento durante la fase neoadiuvante è stato pari a 4 (range: 1-4 cicli per entrambi) sia con enfortumab vedotin sia con pembrolizumab, mentre nella fase adiuvante il numero mediano di cicli è stato pari a 5 (range: 1-5 cicli) per enfortumab vedotin e 13 (range: 1-13) per pembrolizumab.
Eventi avversi di grado 3 o superiore durante il trattamento si sono osservati nel 75,7% dei pazienti del braccio sperimentale e nel 67,2% di quelli del braccio di confronto. Eventi avversi che hanno portato al decesso si sono verificati rispettivamente in due pazienti nel braccio sperimentale e in un paziente nel braccio di confronto.
I pazienti del braccio enfortumab vedotin più pembrolizumab hanno manifestato più prurito, diarrea, alopecia ed eruzione cutanea, mentre quelli trattati con la chemioterapia più neutropenia, trombocitopenia, anemia e nausea. Gli eventi avversi correlati al trattamento durante la fase chirurgica dello studio, invece, sono stati simili in entrambi i bracci.
Per quanto riguarda gli eventi avversi di particolare interesse, i più comuni correlati all’ADC sono stati reazioni cutanee, neuropatia periferica e disturbi oculari, mentre quelli più comuni associati a pembrolizumab sono stati reazioni cutanee, ipotiroidismo e polmonite.
Bibliografia
M.D. Galsky, et al. Neoadjuvant and adjuvant enfortumab vedotin (EV) plus pembrolizumab (pembro) for participants with muscle-invasive bladder cancer (MIBC) who are eligible for cisplatin: Randomized, open-label, phase 3 KEYNOTE-B15 study. J Clin Oncol. 2026;44(suppl 7):LBA630. doi: 10.1200/JCO.2026.44.7_suppl.LBA630. leggi