In una coorte italiana di pazienti con asma grave trattati nella pratica clinica, 12 mesi di dupilumab hanno determinato un miglioramento significativo e sostenuto della malattia delle piccole vie aeree
In una coorte italiana di pazienti con asma grave trattati nella pratica clinica, 12 mesi di dupilumab hanno determinato un miglioramento significativo e sostenuto della malattia delle piccole vie aeree, misurata con oscillometria e spirometria, accompagnato da un migliore controllo dell’asma, meno riacutizzazioni, sospensione degli steroidi orali e riduzione dell’infiammazione di tipo 2.
Queste le conclusioni di uno studio recentemente pubblicato su Advances in Respiratory Medicine.
Razionale e obiettivi studio
Le piccole vie aeree (bronchi con calibro ≤2 mm) rappresentato un sito chiave di infiammazione, rimodellamento e ostruzione nell’asma e la loro disfunzione (small-airway disease, SAD) è particolarmente marcata nelle forme gravi non controllate. Nonostante l’impiego di dosi elevati di corticosteroidi inalatori (ICS) e broncodilatatori a lunga durata, molti pazienti mantengono SAD e sintomi, con maggior rischio di riacutizzazioni.
Dupilumab, anticorpo monoclonale diretto contro il recettore dell’IL-4α che blocca i pathway di IL-4 e IL-13 approvato nel trattamento dell’asma grave con infiammazione di tipo 2, ha dimostrato di migliorare la funzione respiratoria e le riacutizzazioni nei trial clinici, con analisi recenti che suggeriscono un effetto favorevole anche sulle piccole vie aeree. Tuttavia, le evidenze real-world su questo aspetto erano fino ad oggi ancora limitate.
Scopo di questo studio retrospettivo, pertanto, è stato valutare, in pazienti con asma grave di tipo 2 avviati a dupilumab nella pratica clinica, l’andamento della SAD per 12 mesi, il suo legame con il controllo dell’asma e l’infiammazione di tipo 2 e l’impatto sulle riacutizzazioni e l’impiego di corticosteroidi orali.
Disegno dello studio
Lo studio osservazione retrospettivo, della durata di 12 mesi, è stato condotto su una coorte di pazienti afferenti a due centri italiani specializzati nell’asma grave. Sono stati inclusi tutti i pazienti naïve ai farmaci biologici che avevano iniziato dupilumab tra il 2024 e il 2025, con asma non controllato nonostante la terapia inalatoria ottimizzata (ICS/LABA a dose medio-alta, spesso associata a LAMA), conta di eosinofili >150/µL e/o livelli di FeNO >25 ppb e almeno due riacutizzazioni occorse nell’anno precedente o dipendenza da corticosteroidi orali da ≥6 mesi. I pazienti erano stati sottoposti a trattamento con una dose di carico di dupilumab 600, seguita da 300 mg sottocute ogni due settimane.
E’ stata condotta un’analisi per protocol, includendo solo chi aveva completato tutte le valutazioni a 3, 6 e 12 mesi.
La funzione delle piccole vie aeree è stata misurata con oscillometria a impulsi (IOS) (indice R5-R20) e con il flusso espiratorio medio FEF25-75% predetto; la SAD è stata definita come R5-R20 >0,07 kPa/L/s.
(NdR: R5-R20 è un indice ricavato dall’IOS che esprime la differenza tra la resistenza delle vie aeree misurata a 5 Hz (R5) e quella misurata a 20 Hz (R20). Questa differenza riflette soprattutto la resistenza delle piccole vie aeree, cioè dei bronchi più periferici: più il valore di R5-R20 è elevato, più le piccole vie aeree risultano “chiuse” o rigide; al contrario, una riduzione di R5-R20 indica che queste strutture si riaprono e funzionano meglio).
In parallelo sono stati raccolti altri dati quali FEV1, punteggio ACT, frequenza di riacutizzazioni, uso di steroidi orali, conta eosinofili ematici e livelli di FeNO FeNO.
Risultati principali
Caratteristiche basali della coorte
Sono stati analizzati 21 pazienti (età media: 56,3 anni; BMI: 24,8 kg/m²); il 42,8% era fumatore attuale o ex fumatore. Tutti assumevano ICS/LABA, e il 76% anche un LAMA.
Erano frequenti comorbidità tipiche del fenotipo tipo 2, come poliposi nasale (52,3%) e atopia (57,1%). All’ingresso, il 62% presentava SAD secondo IOS (R5-R20 >0,07 kPa/L/s), con valore mediano di R5-R20 pari a 0,17 kPa/L/s.
La funzione respiratoria era compromessa (FEV1 pari al 61,6% del valore predetto, FEF25-75% pari al 29,5%) e il controllo clinico scarso (ACT medio: 13,1 punti).
Il 38% dei pazienti aveva sperimentato almeno due riacutizzazioni necessitanti del ricorso agli steroidi orali nell’anno precedente, mentre il 19% era in terapia orale di mantenimento.
Il livello medio di FeNO era elevato (64,1 ppb).
Piccole vie aeree e funzione respiratoria
Dupilumab ha determinato un miglioramento progressivo e duraturo dei parametri delle piccole vie aeree. Il valore mediano dell’indice R5-R20 si è ridotto da 0,17 kPa/L/s al basale a 0,09 a 3 mesi, 0,07 a 6 mesi e 0,07 a 12 mesi (p=0,04 per tutti i confronti vs basale). La quota di pazienti con SAD è scesa dal 62% iniziale al 33% a 12 mesi, con una tendenza alla significatività statistica. In parallelo, il FEF25–75% predetto è aumentato dal 29,5% al 42,4% a 3 mesi, 46% a 6 mesi e 47% a 12 mesi (p≤0,001), indicando un recupero persistente della funzione delle vie aeree periferiche.
Anche il FEV1% predetto è migliorato in modo significativo, passando dal 61,6% all’81,5% a 12 mesi.
Controllo clinico, riacutizzazioni e biomarcatori
Il miglioramento funzionale si è tradotto in un netto guadagno clinico. Il punteggio ACT è aumentato da 13,1 a 18,5 già a 3 mesi, fino a 19,6 a 12 mesi, superando ampiamente la soglia della minima differenza clinicamente rilevante.
Le riacutizzazioni che necessitavano del ricorso agli steroidi orali sono passate da 8 pazienti (38%) nell’anno precedente l’arruolamento ad un solo paziente (4,7%) dopo 12 mesi di dupilumab.
Tutti e quattro i pazienti in terapia orale cronica hanno sospeso gli steroidi entro i primi 6 mesi di trattamento e hanno mantenuto l’astensione fino a fine follow-up.
Il livello di FeNO si è ridotto da 64,1 ppb a circa 25 ppb a 12 mesi, mentre la conta di eosinofili ematici è aumentata in modo transitorio, in linea con quanto noto per dupilumab.
Le analisi di correlazione hanno mostrato una relazione inversa tra R5-R20 e ACT dopo 12 mesi (r = -0,49; p = 0,02), suggerendo che il miglioramento delle piccole vie aeree si accompagna ad un migliore controllo percepito dell’asma.
È stata osservata anche una correlazione, seppur debole, tra le variazioni di R5-R20 e FEF25–75% e tra la riduzione di R5-R20 e la riduzione del livello di FeNO, a suffragare l’esistenza del legame tra riduzione dell’infiammazione di tipo 2 e recupero della funzione distale.
Implicazioni cliniche
Nel commentare i risultati, gli autori dello studio hanno sottolineato che i loro risultati real-world suggeriscono l’esistenza di un’associazione favorevole tra il trattamento con dupilumab e il miglioramento della funzione delle piccole vie aeree nei pazienti con asma grave.
Alla luce di ciò, la malattia delle piccole vie aeree emerge come un bersaglio terapeutico rilevante e modificabile nelle forme severe asmatiche, e dupilumab potrebbe rappresentare un’opzione efficace per affrontare questa componente spesso sotto-riconosciuta della limitazione al flusso aereo.
Inoltre, la valutazione della funzione delle piccole vie aeree può contribuire ad una migliore fenotipizzazione dell’asma grave, mentre l’IOS si configura come uno strumento potenzialmente utile per monitorare la risposta al trattamento biologico, grazie alla sua maggiore sensibilità nel rilevare il coinvolgimento periferico rispetto alla sola spirometria.
Le variazioni progressive di R5-R20 osservate in parallelo al miglioramento clinico supportano il possibile ruolo di questo indice come biomarcatore funzionale di risposta.
Ciò detto, gli autori hanno comunque tenuto a sottolineare la necessità di attendere i risultati provenienti da studi prospettici di più ampie dimensioni e con follow-up più lungo per confermare tali osservazioni e definire meglio il ruolo dell’IOS nel monitoraggio del trattamento con farmaci biologici nell’asma grave.
Bibliografia
Carriera L et al. Impact of Dupilumab on Small Airway Disease in Severe Asthma: A 12-Month Retrospective Real-World Study. Adv. Respir. Med. 2026, 94, 14. https://doi.org/10.3390/arm94020014
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