Dopo il fallimento degli anti-TNF nuovi scenari di cura: ustekinumab e JAK-inibitori ridisegnano la seconda linea nella colite ulcerosa
La gestione della colite ulcerosa moderata-grave dopo il fallimento della terapia anti-TNF rappresenta una delle sfide più complesse della gastroenterologia moderna. Negli ultimi anni il panorama terapeutico si è ampliato con farmaci biologici e small molecules caratterizzati da meccanismi d’azione profondamente diversi, ma la scelta della sequenza ottimale resta ancora oggi poco guidata da evidenze comparative dirette. Lo studio PODIUM, pubblicato su Clinical Gastroenterology and Hepatology, colma questa lacuna analizzando, in un’ampia coorte reale europea, l’efficacia e la sicurezza di vedolizumab, ustekinumab e degli inibitori delle Janus chinasi come terapie di seconda linea.
I risultati mostrano in modo chiaro come ustekinumab e JAK-inibitori siano i migliori nel raggiungimento della remissione clinica steroid-free e della remissione biochimica a 12 mesi, pur con differenze rilevanti sul piano della sicurezza.
Un nuovo scenario terapeutico dopo l’era anti-TNF
Per oltre vent’anni gli anticorpi anti-TNF-α hanno rappresentato il cardine della terapia della colite ulcerosa moderata-grave. Tuttavia, una quota significativa di pazienti sperimenta una mancata risposta primaria, una perdita di efficacia nel tempo o un’intolleranza che rende necessaria una strategia alternativa.
L’introduzione di farmaci con meccanismi d’azione differenti, come vedolizumab, che agisce selettivamente sul traffico linfocitario intestinale, ustekinumab, che blocca l’asse IL-12/23, e gli inibitori delle Janus chinasi, molecole orali a rapida azione sistemica, ha rivoluzionato le possibilità terapeutiche, ma ha anche aumentato l’incertezza decisionale.
In assenza di studi randomizzati testa-a-testa, la scelta della seconda linea è spesso affidata all’esperienza del clinico, al profilo di sicurezza percepito e alle caratteristiche del paziente.
Lo studio PODIUM nasce proprio per rispondere a questa esigenza, proponendo il primo confronto multicentrico europeo a tre bracci tra vedolizumab, ustekinumab e JAK-inibitori in pazienti con colite ulcerosa già esposti agli anti-TNF.
I numeri dello studio
L’analisi ha incluso quasi 600 pazienti trattati in 17 centri europei e ha utilizzato metodologie statistiche avanzate per ridurre i bias tipici degli studi osservazionali, rendendo i risultati particolarmente solidi e applicabili alla pratica clinica reale.
Nello studio PODIUM gli endpoint sono stati definiti con l’obiettivo di valutare in modo rigoroso ed equilibrato efficacia clinica, controllo biochimico dell’infiammazione e sicurezza delle terapie di seconda linea nei pazienti con colite ulcerosa già esposti agli anti-TNF-α.
L’endpoint primario era il raggiungimento della remissione clinica steroid-free (SFCR) entro 12 mesi dall’inizio della terapia di seconda linea. La SFCR è stata definita in modo stringente come frequenza delle evacuazioni ≤1 e assenza di sanguinamento rettale, in associazione alla sospensione dei corticosteroidi da almeno tre mesi. Complessivamente, nel corso del follow-up, il 73,4% dei pazienti ha raggiunto la SFCR a 12 mesi.
Analizzando i gruppi di trattamento, la probabilità stimata di remissione steroid-free è risultata pari al 65,3% per vedolizumab, all’87,0% per ustekinumab e all’80,2% per i JAK-inibitori. Dopo correzione per i principali fattori confondenti mediante energy balancing weights, sia ustekinumab sia i JAK-inibitori hanno mostrato una probabilità significativamente superiore di raggiungere la SFCR rispetto a vedolizumab, con hazard ratio aggiustati pari rispettivamente a 1,54 (IC 95% 1,09–2,07) e 1,66 (IC 95% 1,07–2,53). Non sono invece emerse differenze statisticamente significative tra ustekinumab e JAK-inibitori.
Tra gli endpoint secondari, un ruolo centrale è stato rivestito dalla remissione clinica steroid-free associata alla normalizzazione biochimica (biochemical SFCR), definita come SFCR in presenza di calprotectina fecale <250 µg/g o PCR <5 mg/L. Anche in questo caso, ustekinumab e JAK-inibitori hanno dimostrato risultati nettamente superiori rispetto a vedolizumab.
L’hazard ratio aggiustato per la remissione biochimica è stato di 2,26 (IC 95% 1,48–3,28) per ustekinumab e addirittura di 3,37 (IC 95% 2,01–5,36) per i JAK-inibitori rispetto a vedolizumab, suggerendo un controllo più profondo dell’infiammazione mucosale. Il confronto diretto tra ustekinumab e JAK-inibitori non ha mostrato differenze significative (HR 1,51; IC 95% 0,92–2,40).
Lo studio ha inoltre valutato l’andamento dei sintomi riferiti dai pazienti, analizzando separatamente i sottopunteggi di frequenza delle evacuazioni e sanguinamento rettale. Ustekinumab si è associato a una riduzione significativa della gravità di entrambi i sintomi rispetto a vedolizumab, mentre i JAK-inibitori non hanno mostrato differenze significative rispetto a vedolizumab ma hanno evidenziato una frequenza delle evacuazioni più elevata rispetto a ustekinumab.
Sul fronte della sicurezza, l’endpoint principale era l’incidenza di eventi avversi. I JAK-inibitori hanno mostrato un tasso di eventi avversi circa quattro volte superiore rispetto a vedolizumab e ustekinumab, con un incidence rate ratio aggiustato di 4,46 rispetto a vedolizumab e di 4,15 rispetto a ustekinumab. Al contrario, non sono emerse differenze significative tra vedolizumab e ustekinumab, entrambi caratterizzati da un profilo di sicurezza favorevole.
Efficacia clinica e biochimica
Il dato centrale emerso dallo studio è inequivocabile, secondo gli autori: ustekinumab e JAK-inibitori risultano significativamente più efficaci di vedolizumab nel raggiungere la remissione clinica steroid-free entro 12 mesi dal cambio terapeutico.
In termini pratici, ciò significa una maggiore probabilità di controllo stabile dei sintomi senza la necessità di corticosteroidi, obiettivo cruciale sia per la qualità di vita del paziente sia per la prevenzione delle complicanze a lungo termine.
Ancora più marcata è la differenza quando si considerano gli endpoint biochimici. La normalizzazione dei biomarcatori infiammatori, in particolare della calprotectina fecale, è stata osservata con maggiore frequenza nei pazienti trattati con ustekinumab e, soprattutto, con JAK-inibitori. Questo suggerisce un controllo più profondo dell’infiammazione, elemento sempre più riconosciuto come fondamentale per modificare la storia naturale della malattia.
Interessante anche l’analisi dei sintomi riferiti dai pazienti: ustekinumab si associa a un miglioramento più consistente di frequenza delle evacuazioni e sanguinamento rettale rispetto a vedolizumab, mentre i JAK-inibitori mostrano risultati intermedi.
Questi dati indicano che non tutte le remissioni sono uguali e che la percezione soggettiva dei benefici può variare in base al meccanismo d’azione del farmaco, sottolineando l’importanza di integrare gli outcome riportati dai pazienti nelle valutazioni di efficacia.
Il rovescio della medaglia: sicurezza e personalizzazione della scelta
Se sul piano dell’efficacia ustekinumab e JAK-inibitori si collocano in posizione di vantaggio, il profilo di sicurezza introduce una distinzione fondamentale. Lo studio PODIUM evidenzia infatti un’incidenza di eventi avversi nettamente superiore nei pazienti trattati con JAK-inibitori, in particolare infezioni, rispetto sia a vedolizumab sia a ustekinumab. Al contrario, questi ultimi due mostrano un profilo di tollerabilità sovrapponibile e complessivamente favorevole.
Questo dato non ridimensiona il valore dei JAK-inibitori, ma impone una selezione più attenta dei pazienti candidabili a questa strategia, soprattutto in presenza di età avanzata, comorbidità o fattori di rischio infettivo. Ustekinumab emerge così come una sorta di “equilibrio ideale” tra efficacia elevata e sicurezza, posizionandosi come opzione particolarmente interessante nella seconda linea dopo fallimento degli anti-TNF.
In conclusione, lo studio PODIUM rappresenta un punto di svolta nella definizione delle strategie terapeutiche per la colite ulcerosa dopo fallimento degli anti-TNF. In un contesto di pratica clinica reale, ustekinumab e JAK-inibitori dimostrano una superiorità chiara nel raggiungimento della remissione clinica e biochimica steroid-free. Tuttavia, le differenze nel profilo di sicurezza rendono imprescindibile un approccio personalizzato, in cui efficacia e rischio vengano bilanciati sulle caratteristiche del singolo paziente.
Alla luce di questi dati, la seconda linea terapeutica nella colite ulcerosa non può più essere considerata una scelta empirica: ustekinumab e JAK-inibitori si candidano a un ruolo prioritario, mentre vedolizumab potrebbe essere riservato a profili selezionati. In attesa di studi prospettici comparativi, secondo gli autori queste evidenze real-world offrono una bussola concreta per orientare decisioni cliniche sempre più mirate e consapevoli.
Bibliografia
Giuseppe Privitera et al., Ustekinumab and JAK inhibitors outperform vedolizumab as second-line therapy in anti-TNF-experienced patients with ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2026 Jan 28:S1542-3565(26)00045-5. doi: 10.1016/j.cgh.2026.01.017. Online ahead of print