BPCO: interruzione di anticolinergici a lunga durata d’azione (LAMA) o di corticosteroidi inalatori (ICS) si associa ad un picco transitorio di riacutizzazioni nei primi tre mesi
Un’analisi post hoc dello studio FLAME, condotta su oltre 3300 pazienti con BPCO moderata-grave e pubblicata su Thorax, mostra che l’interruzione di anticolinergici a lunga durata d’azione (LAMA) o di corticosteroidi inalatori (ICS) si associa ad un picco transitorio di riacutizzazioni nei primi tre mesi. Per il LAMA l’aumento riguarda le riacutizzazioni moderate-gravi (rate ratio fino a 2,2) mentre per gli ICS emerge un incremento precoce delle riacutizzazioni gravi.
I dati rafforzano il messaggio che l’aderenza e la continuità della terapia di fondo sono cruciali e che ogni “stop and go” va evitato o monitorato con grande attenzione.
Razionale e obiettivi studio
La BPCO interessa circa 480 milioni di adulti nel mondo e nel 2020 rappresentava la quinta causa di anni vissuti con disabilità, con una proiezione a 600 milioni di casi entro il 2050. In questo contesto, la terapia inalatoria di mantenimento con LABA, LAMA e ICS rappresenta uno dei pilastri della terapia di questa condizione clinica per ridurre sintomi e riacutizzazioni.
Tuttavia, l’aderenza è cronicamente bassa: solo il 20-30% dei pazienti segue correttamente i trattamenti prescritti, con peggioramento della progressione di malattia, aumento delle ospedalizzazioni e compromissione della qualità di vita.
È noto che la sospensione degli ICS può comportare un effetto di “withdrawal”, con rialzo temporaneo delle riacutizzazioni. Molto meno studiato è l’eventuale effetto analogo per i LAMA.
L’obiettivo dell’analisi recentemente pubblicata è stato quello di valutare, nei partecipanti allo studio FLAME, se la sospensione di LAMA o di ICS si associasse ad un aumento transitorio del rischio di riacutizzazioni, esplorando anche il timing e l’eventuale ruolo di fattori come la conta eosinofilica.
Disegno dello studio
FLAME era uno studio randomizzato, in doppio cieco, di 52 settimane, che aveva confrontato la combinazione LABA/LAMA indacaterolo/glicopirronio con la combinazione LABA/ICS fluticasone/salmeterolo in 3362 pazienti con BPCO moderata-grave e storia di riacutizzazioni. La popolazione era stata stratificata in base all’impiego pregresso di LAMA e/o ICS al basale.
Nell’analisi post hoc, i ricercatori hanno confrontato il numero di riacutizzazioni nei primi tre mesi (primo trimestre) rispetto ai trimestri successivi, nei sottogruppi di pazienti che continuavano la terapia doppia assegnata dalla randomizzazione versus quelli che di fatto “interrompevano” il trattamento con LAMA o ICS passando a un regime che non li includeva più.
Una analisi di sensibilità ha incluso solo i partecipanti che avevano completato almeno 300 giorni di trattamento.
Risultati principali
Effetto della sospensione del LAMA
L’interruzione del LAMA è risultata associata ad un aumento transitorio delle riacutizzazioni moderate-gravi nel primo trimestre rispetto ai trimestri successivi. Nei pazienti meno influenzati dall’impiego concomitante di ICS, il rate ratio è risultato pari a 2,2 (IC95%: 1,2-4,1; p=0,001). In altre parole, nei tre mesi successivi alla sospensione, il tasso di riacutizzazioni poteva più che raddoppiare rispetto al resto dell’anno.
Questo effetto non è stato confermato in modo statisticamente significativo quando si consideravano solo le riacutizzazioni gravi, verosimilmente per il numero relativamente basso di eventi severi.
Lo studio ha rilevato un “withdrawal effect” particolarmente marcato nei pazienti che al basale assumevano esclusivamente LAMA o esclusivamente ICS, suggerendo che la perdita improvvisa del broncodilatatore anticolinergico in un quadro non compensato da altri farmaci di fondo esponga maggiormente all’effetto “rimbalzo” di riacutizzazioni.
Effetto della sospensione degli ICS
Per gli ICS, lo studio ha documentato un aumento significativo e più precoce delle riacutizzazioni gravi dopo la sospensione (p =0,0023), mentre la differenza nelle riacutizzazioni moderate-gravi complessive non raggiungeva la significatività statistica.
L’effetto di withdrawal degli ICS sembrava persistere oltre le prime quattro settimane e risultava sostanzialmente indipendente dal valore basale di eosinofili nel sangue periferico, cioè non limitato ai pazienti “eosinofilici”.
Anche nell’ analisi di sensibilità, limitata ai pazienti che avevano aderito al trattamento per almeno 300 giorni, si osservavano picchi precoci di riacutizzazioni dopo la sospensione, sebbene di entità leggermente inferiore, a conferma che il fenomeno non deriva solo da scarsa aderenza o drop-out.
Implicazioni cliniche e limiti dello studio
I risultati suggeriscono che l’interruzione di LAMA e ICS nella BPCO non è neutrale, ma può comportare un rischio transitorio di riacutizzazioni, soprattutto nei primi tre mesi. Per il clinico questo si traduce in almeno tre messaggi: 1) discutere esplicitamente con il paziente i rischi legati alla sospensione spontanea dei farmaci; 2) programmare con cautela qualsiasi de-escalation, accompagnandola ad un monitoraggio clinico ravvicinato; 3) considerare l’effetto di withdrawal quando si interpretano i risultati di trial e studi osservazionali sulle terapie inalatorie, evitando di attribuire ad un nuovo farmaco benefici che potrebbero, in parte, riflettere la sospensione di un altro trattamento efficace.
Tra i limiti dello studio si segnala il carattere esploratorio dell’analisi, condotta su uno studio progettato per un confronto tra regimi terapeutici e non per valutare direttamente gli effetti della sospensione.
Non solo: i pazienti arruolati in FLAME erano selezionati (BPCO moderata-grave con storia di riacutizzazioni) e seguiti in un contesto di trial controllato, per cui i risultati potrebbero non essere pienamente generalizzabili a popolazioni più eterogenee o a condizioni di pratica clinica reale.
Da ultimo, il numero relativamente limitato di riacutizzazioni gravi ha ridotto la potenza statistica per questi outcome e potrebbe spiegare alcune associazioni non significative.
Bibliografia
Mathioudakis AG et al. Disproportionate increase in COPD exacerbation risk for 3 months after discontinuing LAMA or ICS: insights from the FLAME trial. Thorax. Published online December 15, 2025. doi:10.1136/thorax-2025-223282
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