In pazienti con Lupus, il rischio infettivo con tacrolimus è minore rispetto agli immunosoppressori convenzionali
Dai dati ottenuti In una grande coorte ospedaliera di pazienti con lupus eritematoso sistemico (LES), è emerso che l’impiego di tacrolimus si associa ad una riduzione di circa il 60% del rischio complessivo di infezioni rispetto agli immunosoppressori tradizionali, con un beneficio particolarmente evidente a basse dosi, nei trattamenti di lunga durata e nei pazienti con malattia più severa. Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Clinical Rheumatology.
Razionale e obiettivi studio
L’infezione rappresenta una delle principali cause di ricovero e mortalità nei pazienti con lupus, alimentata da una combinazione di disfunzione immunitaria intrinseca, elevata attività di malattia e impiego di terapie immunosoppressive.
Mentre tacrolimus è ormai entrato a pieno titolo negli schemi terapeutici, in particolare nella nefrite lupica, il suo profilo di sicurezza sul fronte infettivo non era finora stato definito con chiarezza.
L’equilibrio tra efficacia nel controllo di malattia e rischio infettivo è cruciale nella scelta del farmaco, ma le evidenze comparative in real life con immunosoppressori convenzionali come ciclofosfamide e mofetil micofenolato erano molto scarse.
L’obiettivo dei ricercatori è stato, pertanto, quello di valutare, in una coorte ampia di pazienti ospedalizzati con LES, se l’esposizione a tacrolimus si associasse ad un rischio di infezioni minore rispetto agli altri immunosoppressori sistemici, esplorando inoltre l’effetto di dose, durata del trattamento e combinazioni terapeutiche.
Disegno dello studio
Lo studio caso-controllo è stato condotto in una coorte di 3176 adulti con LES ricoverati tra il 2010 e il 2021. Sono stati identificati 1509 primi ricoveri per infezione (casi) e 1667 controlli ospedalizzati senza infezione, appaiati per caratteristiche demografiche e cliniche.
L’esposizione a tacrolimus era definita dal riscontro di almeno 30 giorni consecutivi di terapia nei 12 mesi precedenti.Mediante regressione logistica multivariata, gli autori hanno stimato l’associazione tra impiego di tacrolimus e rischio di infezione, aggiustando i dati per età, sesso, attività di malattia, dose di glucocorticoidi e impiego concomitante di altri immunosoppressori.
Sono state analizzate separatamente diverse categorie di infezione e sottogruppi clinici, inclusi pazienti con malattia severa e con interessamento del sistema nervoso centrale.
Risultati principali
Rischio infettivo complessivo e per tipo di infezione
L’impiego di tacrolimus è risultato associato ad una riduzione del 60% del rischio complessivo di infezione rispetto agli immunosoppressori convenzionali (odds ratio aggiustato: 0,4; IC95%: 0,3-0,51).
Il beneficio è risultato consistente su più fronti: per le infezioni batteriche l’OR era paro a 0,5, per le infezioni cutanee e mucosal era pari a 0,3, per le polmoniti a 0,47 e per le infezioni delle alte vie respiratorie a 0,67.
In tutti questi ambiti tacrolimus ha mostrato un profilo di rischio decisamente più favorevole.
Effetto della dose, della durata e dei sottogruppi clinici
Dosi giornaliere pari o inferiori a 2 mg di tacrolimus sono risultate associate ad una ulteriore riduzione del rischio infettivo (OR: 0,34), suggerendo che regimi low-dose possano garantire un buon equilibrio tra controllo di malattia e sicurezza.
Anche la durata del trattamento ha influito: esposizioni superiori a 12 mesi hanno fornito la protezione più marcata, con un OR pari a 0,29.
Il vantaggio di tacrolimus è risultato particolarmente pronunciato nei pazienti con attività di malattia severa (OR: 0,32) e in quelli con coinvolgimento del sistema nervoso centrale (OR: 0,25), cioè proprio nei soggetti più fragili dal punto di vista immunologico, nei quali il rischio infettivo è tradizionalmente più elevato.
Confronto con altri immunosoppressori e ruolo dell’idrossiclorochina
L’analisi ha mostrato che, al contrario, ciclofosfamide e mofetil micofenolato aumentano il rischio di infezione (OR rispettivamente pari a 1,82 e 2,38), con il massimo rischio osservato nella combinazione dei due farmaci (OR: 4,25).
L’associazione tra tacrolimus e idrossiclorochina si è rivelata particolarmente favorevole, con una riduzione del rischio di infezione del 63% (OR: 0,37), a conferma del ruolo protettivo dell’idrossiclorochina in questo setting.
Il beneficio di tacrolimus si manteneva trasversalmente a tutti i livelli di esposizione ai glucocorticoidi, indicando un effetto indipendente dal solo risparmio di steroide.
Implicazioni cliniche
Questi dati di real life suggeriscono che tacrolimus possa rappresentare, nei pazienti con LES che necessitano di immunosoppressione sistemica, un’opzione con un miglior bilancio efficacia-sicurezza sul fronte infettivo rispetto ad altri agenti convenzionali. In particolare, nei quadri di malattia più severa o con interessamento d’organo maggiore, il posizionamento di tacrolimus come “immunomodulatore preferenziale” potrebbe contribuire a ridurre il carico di ricoveri infettivi, soprattutto se inserito in strategie terapeutiche che includano idrossiclorochina e un’attenta gestione della dose steroidea.
Per il clinico, i risultati invitano a considerare tacrolimus non solo in termini di efficacia renale o sistemica, ma anche come strumento di profilassi indiretta contro le infezioni, soprattutto quando si valutano combinazioni che includono farmaci a più alto rischio infettivo come ciclofosfamide e micofenolato.
Limiti studio
Tra i limiti dello studio segnalati dagli stessi autori si segnalano, oltre al disegno osservazionale, il disegno monocentrico e limitato ai pazienti ospedalizzati (con un probabile sovra-rappresentazione di forme più gravi di LES e un tasso di infezioni più elevato rispetto alla popolazione ambulatoriale).
Inoltre, la definizione di esposizione (≥30 giorni nell’anno precedente) non era in grado di fornire informazioni puntuali sulle variazioni di dose nel tempo o sulle ragioni della sospensione del farmaco.
Bibliografia
Zhu H et al. Tacrolimus associated with lower infection risk compared to conventional immunosuppressants in systemic lupus erythematosus: real-world evidence. Clin Rheumatol. Published online November 19, 2025. doi:10.1007/s10067-025-07772-7
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