Un ampio studio internazionale pubblicato su Arthritis & Rheumatology e condotto su oltre 1.800 persone con lupus ha individuato per la prima volta un vero “range terapeutico” dell’idrossiclorochina
Un ampio studio internazionale pubblicato su Arthritis & Rheumatology e condotto su oltre 1.800 persone con lupus ha individuato per la prima volta un vero “range terapeutico” dell’idrossiclorochina (HCQ) nel sangue (da 750 a <1150 ng/mL), mostrando che al di sopra di questo intervallo di concentrazione il farmaco non aggiunge beneficio sul controllo di malattia ma raddoppia il rischio di tossicità, soprattutto nei pazienti con malattia renale cronica.
Lo studio suggerisce che il monitoraggio dei livelli ematici di HCQ potrebbe essere superiore al dosaggio basato sul peso corporeo del pazienti per evitare sia la tossicità che l’impiego di sovradosaggi del farmaco.
Razionale e obiettivi dello studio
HCQ è una terapia cardine nel LES perché riduce riacutizzazioni, danno d’organo e mortalità. Il suo impiego a lungo termine è, però, frenato dai timori di incorrere in problemi di tossicità oculare e cardiaca e dal dibattito sull’opportunità di adottare dosaggi del farmaco basati solo sul peso corporeo.
Dato che oltre il 60% del farmaco è eliminato dal rene, la presenza di insufficienza renale può favorire problemi di accumulo e tossicità, ma finora mancavano indicazioni chiare su come modulare la dose in questi pazienti.
Di qui il nuovo studio, nel corso del quale i ricercatori si sono proposti 3 obiettivi: 1) definire la soglia superiore di concentrazione ematica oltre la quale aumenta il rischio di eventi avversi; 2) verificare se valori superiori a tale soglia offrano ancora vantaggi sul controllo dell’attività di malattia; 3) il ruolo della funzione renale nel determinare livelli “sovraterapeutici” di HCQ.
Disegno dello studio
Lo studio osservazionale ha messo insieme i dati di più coorti di pazienti con lupus in terapia stabile con HCQ, per un totale di 2.010 pazienti.
In tutti i casi erano disponibili almeno una misurazione del livello ematico del farmaco (sangue intero o siero, poi convertito) e la valutazione dell’attività di malattia mediante l’indice SLEDAI-2K.
Dopo aver escluso 168 pazienti con livelli <200 ng/mL, interpretabili come segno grave di non aderenza al trattamento, l’analisi principale ha considerato 1.842 pazienti.
Attraverso analisi di regressione logistica, aggiustate per i principali fattori confondenti, gli autori hanno individuato la soglia di concentrazione associata a maggior tossicità, ne hanno valutato il rapporto con il rischio di lupus attivo e hanno stimato l’impatto del filtrato glomerulare sulla probabilità di raggiungere livelli sovraterapeutici.
Risultati principali
Tossicità sistemica e soglia superiore di sicurezza
Nel campione analizzato, la tossicità sistemica attribuita a HCQ, per lo più associata a retinopatia, è stata del 4,9%.
L’analisi ha identificato il valore di 1.150 ng/mL come soglia oltre la quale il valore predittivo negativo per tossicità restava ≥93%, suggerendo un limite superiore di riferimento.
Questo dato è stato confermato dai modelli multivariati: livelli ≥1150 ng/mL erano associati ad un aumento di circa 2,1 volte del rischio di tossicità rispetto al range 750 <1150 ng/mL, indipendentemente da età, sesso, dose cumulativa e funzione renale.
Saturazione dell’effetto terapeutico
Gli stessi livelli sono stati valutati rispetto all’attività di malattia (SLEDAI-2K ≥6). Le analisi hanno mostrato che, al di sopra di 1.150 ng/mL, non si osserva un’ulteriore riduzione del rischio di lupus attivo: emerge un chiaro “effetto soglia” con saturazione del beneficio clinico.
Al contrario, livelli <750 ng/mL sono risultati associati ad un incremento di circa il 36% delle probabilità di malattia attiva, confermando questo valore come limite inferiore del range terapeutico.
Peso corporeo, funzione renale e livelli sovraterapeutici
Nonostante il dosaggio pesato in mg/kg, il 18% dei pazienti presentava livelli sovraterapeutici ≥1150 ng/mL, e questa quota saliva al 37% tra chi riceveva >5 mg/kg/die.
La funzione renale è emersa come determinante chiave: un filtrato glomerulare <60 mL/min/1,73 m² (stadio ≥3 di malattia renale cronica) è risultato ad una probabilità 2,3 volte superiore di avere livelli sovraterapeutici.
Nei sottogruppi con insufficienza renale, anche dosi teoricamente “corrette” di 5 mg/kg/die portavano a concentrazioni vicine alla soglia tossica, e una riduzione del filtrato di 20 mL/min/1,73 m² poteva determinare un incremento dei livelli ematici fino a oltre 100 ng/mL, con potenziale passaggio nel range di rischio.
Implicazioni cliniche
Nel complesso, questo lavoro definisce per la prima volta, in modo robusto e su coorti internazionali, un range terapeutico di riferimento per HCQ nel lupus.
Nell’intervallo di concentrazione identificato dai ricercatori, il farmaco massimizza l’efficacia nel controllo dell’attività di malattia, riducendo le recidive, senza aumentare in modo rilevante il rischio di tossicità sistemica.
Valori al di sopra della soglia superiore non offrono ulteriori benefici clinici, ma si associano ad un rischio più elevato di retinopatia e di altre complicanze, specie quando coesiste un danno renale.
Il monitoraggio dei livelli ematici, già disponibile in diversi laboratori e rimborsato in vari sistemi sanitari, si configura quindi come strumento utile non solo per riconoscere la scarsa aderenza, ma anche per personalizzare la dose in base a funzione renale, peso e andamento clinico, superando l’approccio “one size fits all” fondato esclusivamente sul peso corporeo dei pazienti.
Limiti dello studio
Trattandosi di uno studio osservazionale, in parte retrospettivo, non è possibile escludere del tutto il ruolo di fattori confondenti, né stabilire nessi causali definitivi tra livelli del farmaco, tossicità e attività di malattia. Le misurazioni di HCQ sono state effettuate in laboratori diversi, con possibili variazioni metodologiche.
Inoltre, le informazioni sulla cronologia precisa degli eventi tossici e sulle modifiche di dose nel corso del follow-up sono limitate.
Ciò detto, nonostante questi limiti, la coerenza dei risultati tra coorti diverse e con studi precedenti rafforza il messaggio centrale: per usare in modo sicuro ed efficace HCQ nel lupus è necessario pensare in termini di livelli ematici e non solo di dose prescritta.
Bibliografia
Garg S et al. Defining Optimally Safe and Effective Blood Levels of Hydroxychloroquine in Lupus: An Important Step toward Precision Drug Monitoring. Arthritis Rheumatol. 2025;doi:10.1002/art.70010.
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