Zenas Biopharma ha annunciato che in adulti con lupus in terapia standard, l’inibitore di BTK orelabrutinib (75 mg una volta/die) ha aumentato in modo statisticamente significativo la risposta SRI-4
Con un comunicato stampa, Zenas Biopharma, partner di Innocare Biopharma, ha annunciato che in adulti con lupus eritematoso sistemico (LES) in terapia standard, l’inibitore di BTK orelabrutinib (75 mg una volta/die) ha aumentato in modo statisticamente significativo la risposta SRI-4 a 48 settimane rispetto a placebo (57,1% vs 34,4%), con conferma su endpoint secondari e un profilo di tollerabilità in linea con la classe farmacologica.
In ragione di questi risultati, orelabrutinib si configura come il primo inibitore di BTK in grado di mostrare un’attività clinica significativa in un trial clinico per il LES di fase II.
Razionale, impiego e meccanismo d’azione
Come è noto, Il LES è guidato da una complessa disregolazione immunitaria in cui l’asse delle cellule B (attivazione, presentazione dell’antigene, produzione di autoanticorpi) e l’attivazione di cellule mieloidi contribuiscono a infiammazione sistemica e danno d’organo. In questo contesto, BTK (Bruton’s Tyrosine Kinase) rappresenta un nodo di segnalazione cruciale lungo la cascata del recettore delle cellule B e di altri recettori immunitari: l’inibizione di BTK mira a ridurre l’attivazione e la “spinta” infiammatoria che sostiene l’attività di malattia nel LES.
Orelabrutinib è un piccolo composto orale, selettivo e irreversibile, con penetrazione nel SNC (caratteristica rilevante soprattutto per programmi neurologici). Nello studio di fase IIb nel LES è stato impiegato in aggiunta alla terapia standard, con due dosi (75 mg e 50 mg una volta/die) confrontate con placebo.
Risultati principali
Lo studio (multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo) ha arruolato 187 pazienti adulti e li ha randomizzati, secondo uno schema 1:1:1, a trattamento con orelabrutinib 75 mg QD, orelabrutinib 50 mg QD o placebo; l’endpoint primario era la risposta SRI-4 a 48 settimane. L’SRI-4 (SLE Response Index-4) è un endpoint composito comunemente usato nel LES; in sintesi, richiede un miglioramento clinico significativo senza peggioramenti rilevanti in domini chiave della malattia.
A 48 settimane, il braccio 75 mg ha mostrato un incremento statisticamente significativo del tasso di risposta SRI-4 rispetto a placebo (57,1% vs 34,4%; p < 0,05), centrando l’endpoint primario; è stato inoltre osservato un trend dose-dipendente (75 mg migliore di 50 mg).
Sempre a 48 settimane, il braccio 75 mg ha evidenziato anche una maggiore risposta SRI-6 e una risposta basata su BILAG rispetto al placebo (p < 0,05), soddisfacendo alcuni endpoint secondari considerati.
Nelle analisi di sottogruppo predefinite, l’effetto è apparso più marcato nei pazienti con maggiore attività basale: nei soggetti con BILAG ≥1A o ≥2B, la differenza aggiustata vs placebo nella risposta SRI-4 con 75 mg è stata pari al 35%, mentre nei pazienti con BILAG ≥1A o ≥2B più clinical SLEDAI-2K ≥4 la differenza è salita al 43%.
La tollerabilità è stata descritta come buona, con un profilo di sicurezza coerente con il meccanismo di inibizione di BTK e con la biologia del LES.
Implicazioni cliniche e posizionamento regolatorio (FDA e EMA)
Dal punto di vista clinico, questi dati forniscono un segnale di efficacia a lungo termine (48 settimane) in un’area in cui permane un bisogno terapeutico importante, soprattutto per pazienti con attività moderata-alta e necessità di strategie “steroid-sparing”.
L’entità dell’effetto sullo SRI-4, la coerenza sugli endpoint secondari e l’amplificazione delle risposte nei sottogruppi ad alta attività suggeriscono un possibile posizionamento come opzione orale add-on nei pazienti con malattia più “attiva”, se la fase III confermerà beneficio clinico, sicurezza e impatto su domini rilevanti (riacutizzazioni, riduzione steroidi, organi bersaglio, PRO).
Il comunicato stampa sottolinea, inoltre, iche orelabrutinib è il primo inibitore di BTK a dimostrare efficacia significativa in uno studio clinico di fase 2 nel LES.
Passando alle questioni regolatorie, ad oggi orelabrutinib non risulta approvato dalla FDA; la documentazione pubblica FDA mostra, ad esempio, una orphan drug designation in ambito oncologico (linfoma mantellare) con stato “designated” e non approvato per l’indicazione orfana. Anche nella Ue, orelabrutinib non risulta approvato da parte dell’organo regolatorio preposto (Ema).
Si attendono, a questo punto, i risultati dei trial di fase III per confermare quanto finora osservato in fase II e procedere con l’eventuale registrazione della molecola nell’indicazione sopra indicata.
Fonte: comunicato stampa