Diabete di tipo 2, nella real-world rischi gastrointestinali simili e complessivamente bassi tra dulaglutide, tirzepatide e semaglutide
Nella pratica clinica reale i profili di sicurezza gastrointestinale di tirzepatide, dulaglutide e semaglutide risultano sovrapponibili nei pazienti con diabete di tipo 2, secondo uno studio di coorte condotto sui nuovi utilizzatori di questi farmaci e pubblicato sulla rivista Annals of Internal Medicine.
Come premesso dagli autori, precedenti trial randomizzati controllati con placebo hanno evidenziato che dulaglutide, semaglutide e tirzepatide aumentano il rischio di eventi avversi gastrointestinali da lievi a gravi, come pancreatite, stipsi, nausea, vomito e patologie biliari. Tuttavia i dati comparativi di sicurezza nel mondo reale sono stati finora limitati, motivo per il quale l’obiettivo dello studio era fornire evidenze real-world per guidare le scelte terapeutiche tra questi farmaci di uso crescente.
I ricercatori del Brigham and Women’s Hospital e della Harvard Medical School hanno utilizzato i dati del database Optum Clinformatics Data Mart per confrontare i profili di sicurezza gastrointestinale dei tre farmaci in adulti con diabete di tipo 2 che avevano iniziato uno dei trattamenti tra gennaio 2019 e agosto 2024. Lo studio ha incluso 65.238 coppie abbinate nel confronto semaglutide vs dulaglutide, 46.620 nel confronto tirzepatide vs semaglutide e 20.893 nel confronto tirzepatide vs dulaglutide.
L’endpoint primario era un dato composito di eventi avversi gastrointestinali gravi, tra cui ostruzione intestinale, gastroparesi, pancreatite acuta, patologie biliari e stipsi severa. Gli autori hanno inoltre confrontato i profili di sicurezza con quelli degli SGLT2 inibitori in un’analisi di sensibilità.
Rischi sovrapponibili tra GLP-1 agonisti, anche se superiori agli SGLT2 inibitori
I rapporti di rischio (HR) per gli eventi gastrointestinali sono risultati:
- 0,96 nel confronto tirzepatide vs dulaglutide
- 0,96 nel confronto semaglutide vs dulaglutide
- 1,07 nel confronto tirzepatide vs semaglutide.
Rispetto agli SGLT2 inibitori è stato osservato un aumento del rischio di eventi gastrointestinali per tirzepatide (HR=1,53), semaglutide sottocutaneo (HR=1,22) e dulaglutide (HR=1,36), un incremento trainato da un aumento del rischio di eventi legati alla motilità gastrointestinale, hanno scritto i ricercatori.
I risultati sono stati coerenti in diversi sottogruppi e nelle analisi di sensibilità. L’assenza di differenze sostanziali tra i singoli farmaci suggerisce che, anche se le terapie basate su GLP-1 come classe presentano un rischio relativamente più alto di eventi gastrointestinali rispetto ad altre classi ipoglicemizzanti, non sembrano esserci differenze di sicurezza rilevanti all’interno della classe stessa, ha spiegato il coautore Wajd Alkabbani, assistant professor presso la School of Pharmacy dell’Università di Waterloo, Canada. Un possibile meccanismo alla base di questo maggior rischio rispetto agli SGLT2 inibitori risiederebbe nella capacità di questi farmaci di potenziare l’attività degli ormoni incretinici (GLP-1 e GIP), ritardando lo svuotamento gastrico e riducendo la motilità intestinale.
«Gli specialisti possono essere rassicurati dal fatto che le tre molecole analizzate presentano profili di sicurezza gastrointestinali comparabili nella pratica clinica quotidiana» ha continuato. «Nella scelta tra questi farmaci, fattori come l’efficacia glicemica, l’impatto sul peso e le preferenze del paziente possono avere maggiore rilevanza rispetto a differenze sostanziali nel rischio gastrointestinali. I clinici dovrebbero comunque monitorare i sintomi gastrointestinali, soprattutto nelle fasi iniziali del trattamento, poiché questi eventi, pur non essendo comuni, restano più frequenti rispetto ad altre classi di farmaci per il diabete».
Tra le limitazioni dello studio riconosciute dai ricercatori vi sono una possibile errata classificazione degli esiti per l’uso di codici diagnostici non validati nei database, una potenziale sotto-registrazione degli eventi gastrointestinali e l’impossibilità di escludere del tutto fattori confondenti residui come l’indice di massa corporea (BMI).
«Nonostante questo, i risultati sottolineano l’importanza di condure grandi studi basati sulla popolazione per integrare i dati dei trial clinici» ha affermato Alkabbani. «Dal momento che le terapie GLP-1 stanno ridefinendo la cura del diabete e dell’obesità, il monitoraggio post-marketing della sicurezza sarà essenziale per garantire che i benefici continuino a superare i rischi in diversi gruppi di pazienti».
Referenze
Crisafulli S et al. Comparative Gastrointestinal Safety of Dulaglutide, Semaglutide, and Tirzepatide in Adults With Type 2 Diabetes. Ann Intern Med. 2025 Nov 4.