L’interleuchina-2 a basse dosi (IL-2) si sta affermando come una delle strategie più innovative per la gestione del lupus eritematoso sistemico (LES)
L’interleuchina-2 a basse dosi (IL-2) si sta affermando come una delle strategie più innovative per la gestione del lupus eritematoso sistemico (LES), grazie alla capacità di modulare selettivamente la risposta immunitaria senza ricorrere alla tradizionale immunosoppressione.
Nuovi dati presentati al congresso ACR 2025 hanno rafforzato questa prospettiva, mostrando benefici clinici dose-dipendenti, miglioramenti del danno d’organo e di alcuni biomarcatori e un profilo di sicurezza sorprendentemente favorevole, segnato da una riduzione delle infezioni rispetto al placebo.
L’incertezza del dosaggio e il bisogno di dati: cosa mancava nella pratica clinica
L’impiego dell’IL-2 a basso dosaggio nel LES è stato sostenuto da numerose evidenze preliminari, ma nella pratica quotidiana i clinici si sono scontrati con un problema rilevante: la mancanza di un dosaggio univoco e validato. In letteratura e nella routine clinica sono state impiegate dosi molto variabili, da 0,33 a 3 milioni di unità internazionali (UI), senza che fosse disponibile una chiara definizione del range ottimale. Questa incertezza ha reso complessa la valutazione della reale efficacia del trattamento e ha condizionato le scelte terapeutiche. Da qui la necessità di uno studio che analizzasse in modo sistematico la relazione tra dose, risposta clinica e sicurezza.
Un trial costruito per colmare il gap: disegno e strategia terapeutica
Per rispondere a questa esigenza è stato progettato un trial multicentrico, randomizzato, doppio cieco, di fase IIb, con l’obiettivo di chiarire il rapporto dose-risposta dell’IL-2 a basse dosi nel LES. Lo studio ha coinvolto 152 pazienti con malattia attiva, randomizzati, secondo uno schema 1:1:1:1, a trattamento sottocute con IL-2 ai dosaggi di 0,2, 0,5 oppure 1 milione UI, o con placebo. Lo schema terapeutico prevedeva somministrazioni a giorni alterni per le prime 12 settimane, seguite da un dosaggio settimanale per ulteriori 12 settimane, per una durata complessiva di 24 settimane.
L’endpoint primario era la risposta SRI-4, valutata sia a 12 sia a 24 settimane, mentre tra gli endpoint secondari figuravano il raggiungimento dello stato LLDAS), (NdR: uno stato di bassa attività di malattia clinicamente accettabile e stabile, associato a una riduzione significativa dei danni a lungo termine), le variazioni di alcuni biomarcatori sierologici, l’attività di malattia misurata tramite PGA, l’impiego di corticosteroidi e la valutazione delle infezioni.
Il valore della modulazione immunitaria: come risponde il sistema immunologico
Uno degli aspetti più rilevanti del trattamento con IL-2 a basse dosi è la sua capacità di espandere selettivamente le cellule T regolatorie (Treg) e di ristabilire il rapporto fisiologico tra Treg e cellule T effettrici. Contrariamente agli immunosoppressori tradizionali, che riducono globalmente la risposta immunitaria, il low-dose IL-2 mira a ripristinare un equilibrio alterato, migliorando la funzionalità del sistema immune senza comprometterne la capacità difensiva.
Le analisi immunologiche dello studio hanno confermato questo meccanismo: tutte le dosi hanno indotto un’espansione delle Treg e un riequilibrio del rapporto Treg/Teff, con un effetto più pronunciato ai dosaggi più elevati.
I risultati clinici e sierologici delineano effetto dose-dipendente
I risultati clinici hanno mostrato un chiaro andamento dose-dipendente. Alla settimana 12, la risposta SRI-4 è stata raggiunta dal 69,7% dei pazienti trattati con 1 milione UI, dal 64,7% di quelli trattati con 0,5 milioni e dal 42,9% di quelli trattati con 0,2 milioni, rispetto al 23,5% del placebo. Questa superiorità si è mantenuta fino alla settimana 24, con una significatività statistica molto forte (p < 0.001).
Anche gli endpoint secondari hanno confermato tale tendenza: il LLDAS alla settimana 24 è stato ottenuto nel 51,5% dei pazienti trattati con 1,0 milioni di UI, nel 37,1% del gruppo da 0,5 milioni e nel 28,5% del gruppo da 0,2 milioni.
Nei pazienti trattati con il dosaggio più elevato sono state osservate riduzioni significative del punteggio PGA, degli anticorpi anti-dsDNA e del fabbisogno di prednisone, associate a un marcato aumento dei livelli di C3 e C4. Questi risultati suggeriscono un miglioramento coerente e multisistemico dell’attività di malattia.
Meno infezioni, più equilibrio: un profilo di sicurezza inatteso
Un dato particolarmente sorprendente riguarda il profilo di sicurezza. A differenza di quanto accade con gli immunosoppressori convenzionali, i tassi di infezione sono risultati inferiori nei pazienti trattati con IL-2 rispetto al gruppo placebo. Questo risultato rafforza l’idea che la terapia agisca ripristinando un equilibrio immunitario più fisiologico, capace di migliorare l’attività di malattia senza compromettere le capacità difensive dell’organismo.
Conclusioni e limiti dello studio
L’IL-2 a basso dosaggio si dimostra una strategia efficace nel trattamento del LES, con un chiaro andamento dose-dipendente e miglioramenti clinici, sierologici e immunologici che risultano più marcati con il dosaggio di 1 milione UI.
L’associazione con l’espansione delle Treg e il riequilibrio del rapporto Treg/Teff conferma il razionale immunologico alla base della terapia. La riduzione delle infezioni rafforza ulteriormente il suo potenziale come trattamento modulatore, anziché soppressivo, del sistema immunitario.
Tuttavia, il follow-up limitato, la dimensione del campione e la necessità di studi più ampi e prolungati in fase III rappresentano degli elementi di cui tenere conto.
Rimane inoltre da definire in modo definitivo il dosaggio ideale e il ruolo del trattamento in combinazione con altre terapie.
Nonostante ciò, i dati disponibili collocano il low-dose IL-2 tra le prospettive più promettenti nel futuro trattamento del LES.
Bibliografia
Zhang X et al. Low-dose Interleukin-2 Therapy in Systemic Lupus Erythematosus: a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase IIb trial. Poster #LB01; ACR 2025, Chicago.