Il farmaco sperimentale claseprubart ha dimostrato un buon profilo di sicurezza e un miglioramento clinico significativo nei pazienti con miastenia gravis generalizzata
l farmaco sperimentale claseprubart ha dimostrato un buon profilo di sicurezza e un miglioramento clinico significativo nei pazienti con miastenia gravis generalizzata (MG), secondo i risultati dello studio di fase II MaGic, presentati al congresso annuale dell’American Association of Neuromuscular & Electrodiagnostic Medicine (AANEM).
Condotto su 65 pazienti positivi agli anticorpi anti-recettore dell’acetilcolina (AChR), lo studio ha valutato due dosaggi del farmaco – 300 mg e 600 mg – confrontati con placebo. L’endpoint primario era la sicurezza, mentre le misure di efficacia includevano i punteggi della Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (MG-ADL) e altri indici clinici.
Un approccio innovativo al sistema del complemento
Precedentemente noto come DNTH103, claseprubart è un anticorpo monoclonale mirato al componente C1s del sistema del complemento, sviluppato da Dianthus Therapeutics. A differenza degli inibitori di C5 – che bloccano l’intero pathway del complemento a valle – claseprubart agisce in modo più selettivo sull’attivazione del pathway classico, lasciando intatti quelli alternativo e lectinico.
Il sistema del complemento è una parte del sistema immunitario innato composta da proteine plasmatiche che, una volta attivate, aiutano a distruggere i patogeni.
Esistono tre vie di attivazione:
1. Via classica (C1s) – È attivata quando anticorpi (IgG o IgM) si legano a un antigene su un patogeno. Questo legame attiva il complesso C1 (C1q, C1r, C1s), che innesca una cascata proteolitica portando alla formazione dei complessi C4b2a (convertasi di C3) e successivamente C5b-9, il cosiddetto complesso di attacco alla membrana (MAC) che distrugge le cellule bersaglio.
2. Via lectinica – Si attiva in modo simile, ma senza anticorpi: la lectina legante il mannosio (MBL) riconosce zuccheri specifici sulla superficie microbica e avvia la cascata tramite le proteasi MASP.
3. Via alternativa – Può essere attivata spontaneamente sulla superficie dei patogeni e amplifica la risposta del complemento in assenza di anticorpi.
Claseprubart inibisce il C1s, cioè il punto di innesco della via classica, bloccando l’attivazione “anticorpo-dipendente” del complemento. Così riduce l’infiammazione autoimmune senza compromettere le vie lectinica e alternativa, che restano attive e continuano a difendere l’organismo contro le infezioni.
«Questo approccio – ha spiegato la professoressa Pushpa Narayanaswami, neurologa al Beth Israel Deaconess Medical Center e docente ad Harvard Medical School – consente di intervenire sull’origine del processo immunitario patologico, riducendo al contempo il rischio di infezioni batteriche gravi associate all’inibizione completa del complemento».
Risultati incoraggianti su efficacia e tollerabilità
Durante le 13 settimane della fase randomizzata, entrambi i dosaggi di claseprubart hanno prodotto miglioramenti precoci e sostenuti nei punteggi MG-ADL e Quantitative Myasthenia Gravis (QMG), già evidenti dalla prima settimana di trattamento.
A 13 settimane, oltre il 60% dei partecipanti trattati con claseprubart ha mostrato un miglioramento di almeno 5 punti nel punteggio MG-ADL.
Rispetto al placebo, il gruppo a 300 mg ha registrato un miglioramento medio di 1,8 punti (p = 0,013), mentre quello a 600 mg ha mostrato un incremento di 2,6 punti (p = 0,006). Anche i punteggi Myasthenia Gravis Composite e Quality of Life Scale hanno evidenziato progressi significativi.
Dal punto di vista della sicurezza, claseprubart è risultato generalmente ben tollerato. Gli eventi avversi sono stati più frequenti nel gruppo placebo (50%) rispetto ai gruppi trattati (62% e 68%), ma nessuno correlato in modo grave al trattamento.
Le infezioni, perlopiù lievi, si sono verificate nel 23,8% e 27,3% dei pazienti trattati, rispetto al 45,5% nel gruppo placebo. Le reazioni nel sito di iniezione sono state minime e nessun paziente ha interrotto lo studio per effetti avversi correlati.
Un aspetto monitorato con attenzione è stato l’aumento degli anticorpi anti-nucleo (ANA): si è osservata una positività de novo nel 5,9% dei pazienti del gruppo 300 mg e nel 36,4% del gruppo 600 mg, senza manifestazioni cliniche di autoimmunità emergente.
Verso lo sviluppo di fase III
Nell’estensione open-label a 52 settimane, i pazienti inizialmente assegnati al placebo hanno mostrato miglioramenti simili dopo il passaggio a claseprubart, suggerendo che uno schema di somministrazione ogni 4 settimane potrebbe mantenere l’efficacia riducendo la frequenza delle iniezioni.
Sulla base di questi risultati, è in fase di progettazione uno studio di fase III che valuterà claseprubart 300 mg ogni 2 o 4 settimane rispetto a placebo, con avvio previsto nel 2026, previa valutazione da parte della FDA.
Un possibile nuovo capitolo nel trattamento della miastenia gravis
La miastenia gravis generalizzata è una malattia autoimmune rara, caratterizzata da debolezza muscolare fluttuante dovuta all’attacco degli anticorpi contro i recettori neuromuscolari dell’acetilcolina. Le attuali terapie, che includono corticosteroidi, immunosoppressori e anticorpi anti-C5, sono efficaci ma possono comportare effetti collaterali significativi e richiedono un controllo clinico costante.
Con la sua azione mirata e potenzialmente più sicura, claseprubart potrebbe rappresentare un nuovo paradigma terapeutico, offrendo ai pazienti una combinazione di efficacia clinica e miglior tollerabilità.
Riferimenti bibliografici
Narayanaswami P, et al. Top-line results for MaGic, a phase 2 trial of claseprubart (DNTH103), an active C1s inhibitor, in generalized myasthenia gravis. Presentato all’AANEM Annual Meeting 2025.