Negli adulti con obesità, eloralintide, un agonista sperimentale selettivo e a lunga durata del recettore dell’amilina, ha dimostrato un effetto dose-dipendente, rapido e duraturo sulla perdita di peso, senza plateau a 48 settimane
Negli adulti con obesità, eloralintide, un agonista sperimentale selettivo e a lunga durata del recettore dell’amilina, ha dimostrato un effetto dose-dipendente, rapido e duraturo sulla perdita di peso, senza plateau a 48 settimane, con benefici metabolici e infiammatori aggiuntivi e un profilo di sicurezza favorevole, secondo i risultati si uno studio di fase II presentati al congresso ObesityWeek 2025 e pubblicati contemporaneamente su The Lancet.
Eloralintide è un nuovo agonista selettivo del recettore dell’amilina, progettato per avere un’azione prolungata e somministrabile con un’unica iniezione sottocutanea alla settimana. Il suo meccanismo d’azione si basa sulla capacità di potenziare i circuiti fisiologici della sazietà che dipendono dall’amilina, un ormone normalmente secreto insieme all’insulina dalle cellule beta pancreatiche. Quando l’amilina si lega ai suoi recettori, formati dall’accoppiamento del recettore della calcitonina con proteine accessorie chiamate RAMP, si attivano vie intracellulari che aumentano i livelli di cAMP e modulano la risposta dei neuroni nelle aree cerebrali deputate al controllo dell’appetito. In questo modo viene amplificato il segnale di sazietà, si riduce l’assunzione di cibo e si attenua il desiderio di alimenti ad alto contenuto calorico.
Oltre agli effetti centrali, eloralintide agisce anche a livello periferico rallentando lo svuotamento gastrico, con conseguente prolungamento della sensazione di pienezza e riduzione dei picchi glicemici postprandiali. Inoltre, contribuisce a modulare la secrezione di glucagone e migliora parametri metabolici come glicemia, insulinemia e profilo lipidico. Un aspetto interessante è la riduzione precoce e sostenuta della frequenza cardiaca osservata nei pazienti trattati, che suggerisce un impatto positivo sul bilancio autonomico.
La sua selettività per i recettori dell’amilina lo distingue da altri farmaci simili, come cagrilintide, e lo rende particolarmente adatto a essere combinato con agonisti delle incretine (GLP-1 o GIP), creando un effetto sinergico sulla perdita di peso e sul miglioramento del profilo cardiometabolico.
Effetto di eloralintide dose-dipendente, rapido e duraturo sulla perdita di peso
Lo studio randomizzato di fase II ha arruolato 263 partecipanti in 46 centri statunitensi tra febbraio 2024 e agosto 2025. I criteri di inclusione prevedevano un BMI ≥30, oppure ≥27 con almeno una comorbilità correlata al peso, senza diabete di tipo 2. L’età media era 49 anni, il 78% erano donne, il 78% bianchi e il BMI medio era pari a 39.
I partecipanti sono stati randomizzati in rapporto 2:1:1:1:2:1:2 a ricevere iniezioni sottocutanee settimanali di placebo o di una delle sei dosi di eloralintide testate, oltre a ricevere una consulenza dietetica e sullo stile di vita.
La variazione percentuale media del peso corporeo dopo 48 settimane è stata pari al –9% con 1 mg, –12% con 3 mg, –18% con 6 mg e –16% con la titolazione da 3 a 9 mg. La maggior parte dei pazienti trattati con qualsiasi dose di eloralintide ha perso almeno il 5% del peso corporeo, dal 71% con 1 mg al 96% con 6–9 mg. Inoltre, il 54% con 1 mg e dal 79% al 92% con dosi ≥6 mg ha perso almeno il 10% del peso. Più della metà (57%) dei soggetti trattati con 9 mg ha perso almeno il 20% del peso corporeo, così come il 50% di quelli con 6–9 mg, il 36% con 6 mg e il 35% con 3–9 mg.
Fino al 90% dei partecipanti ha migliorato di almeno una categoria la classificazione di obesità basata sul BMI, e coloro che hanno ricevuto la dose più alta hanno avuto una riduzione media del BMI di 8 punti. I gruppi trattati con eloralintide hanno perso da 8,7 a 16,9 cm di circonferenza vita, rispetto a una riduzione di soli 1,6 cm nel gruppo placebo. Hanno inoltre mostrato miglioramenti statisticamente significativi nei livelli di emoglobina glicata (HbA1c), glicemia a digiuno e insulinemia rispetto al placebo.
Benefici metabolici e infiammatori aggiuntivi con un profilo di sicurezza favorevole
Non sono emerse differenze significative nei livelli di colesterolo totale e LDL, ma i pazienti che hanno iniziato o raggiunto la dose di 9 mg hanno mostrato miglioramenti significativi del colesterolo HDL rispetto al placebo, e i trigliceridi si sono ridotti in modo significativo con le dosi ≥6 mg.
I ricercatori hanno anche valutato i marker di infiammazione tramite proteina C-reattiva (CRP), che è diminuita rapidamente entro 12 settimane con tutte le dosi di eloralintide e ha continuato a ridursi in misura significativa rispetto al placebo fino alla settimana 48. I livelli di CRP ad alta sensibilità sono scesi di oltre il 50% nei bracci ad alto dosaggio.
Sul fronte sicurezza e tollerabilità, gli eventi avversi sono stati generalmente lievi o moderati e tendevano a ridursi nel tempo. Non si sono verificati decessi e gli eventi avversi gravi sono stati rari in tutti i gruppi. Gli effetti collaterali più comuni, analoghi a quelli osservati con i GLP-1 agonisti, sono stati nausea, fatigue, stipsi, diarrea e vomito. Gli eventi gastrointestinali con 1 mg, 3 mg e 3–9 mg si sono verificati a tassi simili al placebo, ma più frequenti nei gruppi ad alto dosaggio.
Non sono state riscontrate differenze significative tra i gruppi riguardo a ipotensione, sincope, insufficienza renale acuta, depressione o ideazione/comportamento suicidario. Diversamente da quanto osservato con i farmaci GLP- 1 agonisti, i partecipanti trattati con eloralintide hanno mostrato riduzioni precoci e sostenute della frequenza cardiaca.
I tassi di interruzione del trattamento sono stati del 46,4% nel gruppo 1 mg, 16,7% nel gruppo 3 mg, 14,8% nel gruppo 9 mg, 25% nel gruppo 6–9 mg, 17,3% nel gruppo 3–9 mg e 35,8% nel gruppo placebo, anche se molti di coloro che hanno interrotto la terapia sono rimasti nello studio per l’analisi.
«Eloralintide ha prodotto riduzioni clinicamente significative e dose-dipendenti del peso in 48 settimane negli adulti con sovrappeso o obesità, con un profilo di tollerabilità accettabile, soprattutto quando è stata utilizzata la titolazione della dose» ha dichiarato Harold Bays del Louisville Metabolic and Atherosclerosis Research Center, in Kentucky. «Questi risultati supportano eloralintide come potenziale nuova opzione terapeutica per l’obesità, da solo o in combinazione con le incretine».
«Dato che la perdita di peso non ha mostrato un plateau, lo schema di titolazione 3/6/9 mg sembrerebbe essere il migliore, soprattutto per la buona tollerabilità» ha commentato Carel Le Roux, della University College Dublin School of Medicine. «Credo che il farmaco possa essere una terapia di prima linea autonoma per l’obesità, ma anche un ottimo farmaco aggiuntivo se altri trattamenti, come semaglutide o tirzepatide, non hanno portato il paziente al target terapeutico».
Referenze
Billings LK et al. Eloralintide, a selective amylin receptor agonist for the treatment of obesity: a 48-week phase 2, multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2025 Nov 6:S0140-6736(25)02155-5.