In pazienti con nefropatia da IgA ad alto rischio, l’inibitore BAFF/APRIL atacicept è stato in grado di indurre una riduzione della proteinuria pari al 45,7%
I risultati di un’analisi ad interim a 36 settimane dello studio di fase III ORIGIN, pubblicata recentemente su NEJM, hanno dimostrato che, in pazienti con nefropatia da IgA ad alto rischio, l’inibitore BAFF/APRIL atacicept è stato in grado di indurre una riduzione della proteinuria pari al 45,7%, nettamente superiore a quella osservata con placebo (6,8%).
Il farmaco ha mostrato un profilo di sicurezza favorevole e risultati coerenti su marcatori patogenetici come l’IgA1 galatto-deficiente ed ematuria, suggerendo un potenziale ruolo come terapia in grado di modificare la storia naturale della malattia.
Razionale e obiettivi dello studio
La nefropatia da IgA è la glomerulopatia primaria più diffusa e può condurre alla malattia renale terminale in circa metà dei pazienti entro due decenni dalla diagnosi. La patogenesi è caratterizzata dalla produzione di IgA1 galatto-deficiente, dalla formazione di autoanticorpi diretti contro tali molecole e dalla conseguente formazione di immunocomplessi che si depositano nel mesangio, innescando infiammazione, danno glomerulare e perdita progressiva di funzione renale.
La proteinuria è non solo un segno precoce di danno renale, ma anche il più importante predittore della progressione verso l’insufficienza renale cronica.
Un ruolo centrale in questi processi è svolto dalle citochine BAFF (B-cell activating factor) e APRIL (A proliferation-inducing ligand), fondamentali per la sopravvivenza, la maturazione e l’attivazione delle cellule B e per la produzione di autoanticorpi. L’iperattivazione dell’asse BAFF/APRIL favorisce infatti l’aumento della IgA1 patologica, la generazione dei relativi autoanticorpi e la formazione di immunocomplessi circolanti, tutti elementi cardine della cascata patogenetica della IgAN.
Atacicept è una proteina di fusione ricombinante che si lega al recettore TACI e agisce come inibitore duale di BAFF e APRIL. Bloccando simultaneamente questi due mediatori, atacicept riduce la stimolazione delle cellule B e limita la produzione delle IgA1 galatto-deficienti, degli autoanticorpi e degli immunocomplessi responsabili del danno glomerulare.
Questo meccanismo d’azione, che interviene a monte della cascata patogenetica, è alla base del razionale terapeutico secondo cui la modulazione mirata dell’attività delle cellule B potrebbe ridurre l’infiammazione glomerulare e rallentare la progressione della malattia.
Atacicept si distingue inoltre da altri agenti in sviluppo, come sibeprenlimab, in quanto inibisce contemporaneamente BAFF e APRIL, e ciò potrebbe tradursi in un beneficio aggiuntivo nella modulazione della risposta immunitaria.
Le precedenti evidenze dello studio di fase IIb avevano mostrato un miglioramento significativo della proteinuria, una riduzione dei livelli di IgA1 galatto-deficiente e una stabilizzazione dell’eGFR in corso di trattamento prolungato.
Sulla base di tali premesse, l’obiettivo dell’analisi intermedia a 36 settimane dello studio ORIGIN di fase III, è stato quello di verificare l’efficacia di atacicept sulla riduzione della proteinuria e di valutarne la sicurezza in una popolazione ampia, internazionale e rappresentativa.
Disegno dello studio
Lo studio ORIGIN è un trial multicentrico, internazionale, randomizzato, controllato con placebo e condotto in doppio cieco. Ha arruolato individui adulti con diagnosi bioptica di nefropatia da IgA, proteinuria pari ad almeno 1 g al giorno e trattamento stabile con ACE-inibitori o ARB, eventualmente associato ad un SGLT2-inibitore. I partecipanti allo studio stati randomizzati, secondo uno schema 1:1 a trattamento con atacicept alla dose di 150 mg sottocute una volta alla settimana oppure placebo.
L’endpoint primario era rappresentato dalla variazione percentuale del rapporto proteinuria/creatininuria su 24 ore (UPCR) alla settimana 36.
Tra gli endpoint secondari inclusi nell’analisi intermedia figuravano la variazione dei livelli di IgA1 galatto-deficiente, la risoluzione dell’ematuria e la variazione del rapporto albumina/creatinina nelle urine.
Risultati principali
Efficacia
Nell’analisi di efficacia sono stati inclusi 203 pazienti (106 randomizzati ad atacicept e 97 a placebo). Alla settimana 36, la riduzione del rapporto UPCR è risultata pari al 45,7% nel gruppo atacicept e al 6,8% nel gruppo placebo, con una differenza tra i gruppi pari a 41,8 punti percentuali – che ha raggiunto la significatività statistica (p<0,001).
Il trattamento con atacicept ha inoltre determinato una marcata riduzione dei livelli di IgA1 galatto-deficiente, pari al 68,3% contro il 2,9% osservato nel gruppo placebo. Tale effetto è comparso precocemente, già dopo quattro settimane di terapia, suggerendo una rapida modulazione dei meccanismi patogenetici a monte della malattia.
Anche l’ematuria, presente al basale in circa il 60% dei pazienti, si è risolta nell’81% dei soggetti trattati con atacicept rispetto al 20,7% dei soggetti trattati con placebo.
Infine, la riduzione del rapporto albumina/creatinina nelle urine è risultata pari al 47,3% con atacicept e all’8,8% con placebo. L’effetto sulla proteinuria e sui biomarcatori si è mantenuto coerente in tutti i sottogruppi analizzati, indipendentemente da sesso, età, regione geografica, funzione renale o impiego concomitante di SGLT2-inibitori.
Safety
Per quanto riguarda la sicurezza, l’analisi ha incluso 428 pazienti, 214 per ciascun gruppo. Gli eventi avversi sono stati leggermente più frequenti con atacicept (59,3% contro 50%), ma prevalentemente di intensità lieve o moderata.
Le reazioni nel sito di iniezione sono risultate più comuni con atacicept, sebbene per lo più lievi. Gli eventi avversi gravi sono stati rari nel gruppo atacicept (0,5%) e più frequenti nel gruppo placebo (5,1%), e nessun evento fatale è stato osservato.
I livelli di IgG, IgA e IgM sono diminuiti come previsto dal meccanismo d’azione, stabilizzandosi dopo la settimana 24, senza però associarsi a un incremento delle infezioni né a casi di ipogammaglobulinemia clinicamente rilevante.
Implicazioni cliniche
I risultati dell’analisi intermedia confermano l’efficacia di atacicept nel ridurre marcatori centrali della malattia come proteinuria, IgA1 galatto-deficiente ed ematuria. La magnitudo della riduzione della proteinuria è risultata clinicamente rilevante, vista la sua correlazione con il rischio di progressione verso l’insufficienza renale.
L’efficacia sui biomarcatori patogenetici e la rapidità di risposta supportano l’ipotesi che atacicept agisca come terapia modificante la malattia, intervenendo sui meccanismi immunologici a monte della formazione degli immunocomplessi.
Il profilo di sicurezza, coerente con quello osservato nelle fasi precedenti, aggiunge ulteriore valore alla potenziale applicazione clinica del trattamento.
L’annuncio dei risultati dello studio ORIGIN ha rafforzato la posizione di Vera Therapeutics nella corsa all’approvazione di nuove terapie per la nefropatia da IgA. A giugno di quest’anno, l’azienda aveva dichiarato l’intenzione di presentare domanda per l’approvazione accelerata alla Fda entro il quarto trimestre di quest’anno, con l’obiettivo di lanciare atacicept negli Stati Uniti già nel 2026.
Limiti dello studio
Il limite principale dell’analisi intermedia è l’assenza dei dati sull’eGFR, che saranno disponibili solo con il completamento del follow-up a 104 settimane. Questa informazione è essenziale per stabilire se la riduzione della proteinuria si traduca effettivamente in una protezione a lungo termine della funzione renale.
Inoltre, la durata relativamente breve dell’analisi non ha consentito di valutare eventi rari né effetti immunologici di lungo periodo.
Bibliografia
Lafayette R et al; ORIGIN Phase 3 Trial Investigators. A Phase 3 Trial of Atacicept in Patients with IgA Nephropathy. N Engl J Med. 2025 Nov 6. doi: 10.1056/NEJMoa2510198. Epub ahead of print. PMID: 41196369.
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