Tumore alla prostata, sopravvivenza prolungata con enzalutamide e leuprolide nella recidiva biochimica ad alto rischio
Il trattamento con enzalutamide in combinazione con leuprolide produce un beneficio significativo di sopravvivenza globale (OS), riducendo del 40,3% il rischio di morte rispetto alla sola leuprolide, nei pazienti con carcinoma prostatico non metastatico ormono-sensibile (nmHSPC) con recidiva biochimica, ad alto rischio. Lo dimostrano i risultati a lungo termine, con 8 anni di follow-up, dello studio di fase 3 EMBARK, presentati durante il congresso della Società Europea di Oncologia Medica (ESMO), a Berlino, e pubblicati in contemporanea sul New England Journal of Medicine.
Nel braccio trattato con enzalutamide più leuprolide, il tasso di OS a 8 anni è risultato del 78,9% rispetto al 69,5% nel braccio assegnato a leuprolide da sola (HR 0,597; IC al 95% 0,444-0,804; P = 0,0006), fissando un nuovo punto di riferimento per questa popolazione di pazienti.
Inoltre, gli autori, coordinati da Stephen J. Freedland, del Samuel Oschin Comprehensive Cancer Institute di Los Angeles, hanno riportato miglioramenti negli endpoint secondari, tra cui il tempo al primo utilizzo di una nuova terapia antineoplastica, il tempo agli eventi scheletrici sintomatici e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) dopo la prima terapia successiva (PFS2).
Combinazione con enzalutamide nuovo standard of care
«Questi risultati evidenziano il ruolo centrale di enzalutamide nel prolungare la sopravvivenza negli uomini con carcinoma prostatico sensibile agli ormoni e recidiva biochimica ad alto rischio, rafforzando il valore di un trattamento precoce», ha dichiarato Freedland in un comunicato.
«Questi dati di sopravvivenza supportano ulteriormente il ruolo della combinazione enzalutamide più leuprolide quale nuovo standard of care per tutti i pazienti con carcinoma della prostata con recidiva biochimica, ad alto rischio», ha dichiarato Ugo De Giorgi, Direttore dell’Oncologia Universitaria dell’Università del Salento – Ospedale Fazzi di Lecce. «Per quei pazienti che vogliono evitare gli effetti collaterali della leuprolide, in particolar modo l’impatto sulla sessualità, anche enzalutamide in monoterapia rappresenta comunque un’opzione terapeutica».
Il razionale biologico: bloccare la segnalazione del recettore androgenico
Enzalutamide è un inibitore del segnale del recettore degli androgeni (ARSI) che agisce bloccando in modo competitivo il legame del testosterone e del diidrotestosterone al relativo recettore, inibendone la traslocazione nucleare e prevenendo così la trascrizione genica dei target proliferativi. In tal modo, interrompe la cascata di segnali che promuovono la crescita e la sopravvivenza delle cellule tumorali prostatiche.
La combinazione con leuprolide, un analogo dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH), consente una soppressione sinergica della stimolazione androgenica, sia a livello testicolare sia recettoriale. Questa duplice inibizione rappresenta oggi la strategia più efficace per ritardare la progressione verso la malattia metastatica e migliorare la sopravvivenza nei pazienti con recidiva biochimica.
Dopo la prostatectomia o la radioterapia con intento curativo, fino al 40% degli uomini può sviluppare una recidiva biochimica entro 10 anni, caratterizzata da un rapido incremento del PSA. In presenza di un tempo di raddoppio del PSA ≤9 mesi, il rischio di progressione metastatica è elevato: fino al 90% dei pazienti sviluppa metastasi e uno su tre muore per la malattia. Pertanto, negli uomini ad alto rischio di metastasi, intervenire precocemente con una terapia efficace è cruciale.
Il disegno dello studio EMBARK
Lo studio EMBARK (NCT02319837) è un trial multicentrico internazionale, randomizzato e controllato con placebo, che ha coinvolto 1068 pazienti con carcinoma prostatico con recidiva biochimica, ad alto rischio dopo il trattamento locale con intento curativo.
I partecipanti sono stati assegnati secondo un rapporto 1:1:1 al trattamento con enzalutamide 160 mg più leuprolide acetato 22,5 mg, oppure placebo più leuprolide acetato o enzalutamide in monoterapia.
L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da metastasi (MFS), valutata mediante revisione centrale indipendente in cieco, nel gruppo trattato con la combinazione rispetto al gruppo trattato con la sola leuprolide. Un endpoint secondario chiave era l’MFS nel gruppo trattato con enzalutamide in monoterapia rispetto al gruppo trattato con la sola leuprolide. Altri endpoint secondari erano il tempo alla progressione del PSA, il tempo al primo utilizzo di una nuova terapia antineoplastica, l’OS e il tempo al primo evento scheletrico sintomatico, nonché la PFS2 e la sicurezza.
Le analisi precedenti hanno evidenziato che lo studio ha centrato il suo endpoint primario, con un tasso di MFS dell’87,3% (IC al 95% 83,0-90,6) a un follow-up mediano di 60,7 mesi nel braccio enzalutamide più leuprolide.
Beneficio di sopravvivenza in tutti i sottogruppi di pazienti
Ora al congresso ESMO Freedland e i colleghi hanno riportato i risultati molto positivi dell’analisi finale dell’OS. Il beneficio di OS associato al trattamento con la combinazione di enzalutamide e leuprolide rispetto alla sola leuprolide è stato osservato in tutti i sottogruppi prespecificati di pazienti.
Anche se la numerosità dei pazienti all’interno di questi sottogruppi era limitata e non sempre le differenze fra i due trattamenti hanno raggiunto la significatività statistica, gli autori non hanno identificato alcun sottogruppo di pazienti che non abbia tratto beneficio dall’aggiunta di enzalutamide a leuprolide.
Il trattamento con enzalutamide in monoterapia è risultato associato a un rischio di decesso inferiore del 17% rispetto a leuprolide, anche se la differenza fra questi due gruppi di trattamento non ha raggiunto la significatività statistica.
Combinazione con enzalutamide vantaggiosa anche sul fronte degli endpoint secondari
Per quanto riguarda gli endpoint secondari, dopo ulteriori 2,3 anni di follow-up è stato osservato un miglioramento significativo del tempo al primo utilizzo di una successiva terapia antineoplastica per la combinazione con enzalutamide rispetto alla sola leuprolide (HR 0,374; IC al 95% 0,287-0,489; P < 0,0001). È stato, inoltre, riportato un beneficio significativo per questo endpoint nei pazienti trattati con enzalutamide in monoterapia rispetto alla sola leuprolide (HR 0,570; IC al 95% 0,450-0,721; P < 0,0001).
Anche per quanto riguarda il tempo al primo evento scheletrico sintomatico, la combinazione con enzalutamide ha dimostrato un miglioramento significativo rispetto alla sola leuprolide (HR 0,398; IC al 95%, 0,221-0,716; P = 0,0015), così come enzalutamide in monoterapia (HR 0,493; IC al 95% 0,283-0,857; P = 0,0105).
Inoltre, la combinazione di enzalutamide ha mostrato un beneficio significativo di PFS2 rispetto alla sola leuprolide (HR 0,563; IC al 95% 0,420-0,755; P < 0,0001), così come enzalutamide in monoterapia (HR 0,761; IC al 95% 0,581-0,998; P = 0,0465).
Qual è stato il profilo di sicurezza?
Per quanto riguarda la sicurezza, non sono stati osservati nuovi segnali nuovi rispetto a quanto riportato in precedenza nell’analisi primaria.
Gli eventi avversi più frequenti (con un’incidenza ≥10%) sono stati vampate di calore e affaticamento nel gruppo trattato con la combinazione, e ginecomastia, vampate e stanchezza in quello in monoterapia.
È stata segnalata una maggiore incidenza di eventi avversi gravi emergenti dal trattamento (TEAE) correlati al farmaco in studio nel braccio trattato con la combinazione, ma tale incidenza è stata inferiore al 10% in tutti e tre i bracci (8,5% con la combinazione, 2,5% con la sola leuprolide e 7,6%con enzalutamide da sola). TEAE di grado 3 o superiore sono stati riscontrati rispettivamente nel 19,3%, 9,5% e 20,3% dei pazienti.
Bibliografia
S. Freedland, et al. Overall survival with enzalutamide in biochemically recurrent prostate cancer. ESMO 2025; abstract LBA87
N.D. Shore, et al. Improved Survival with Enzalutamide in Biochemically Recurrent Prostate Cancer. New Engl. J Med. 2025; Published October 19; doi: 10.1056/NEJMoa2510310. leggi