Secondo nuovi studi Olezarsen abbatte trigliceridi e pancreatiti: riduzione del 72% dei livelli e dell’85% degli eventi acuti
Dati clinici di grande rilevanza per olezarsen, il farmaco sperimentale sviluppato da Sobi e Ionis per il trattamento dell’ipertrigliceridemia severa (sHTG), presentati come late breaker al congresso annuale dell’American Heart Association (AHA) e pubblicati in contemporanea sul New England Journal of Medicine.
Negli studi registrativi di Fase 3 CORE e CORE2, condotti dal TIMI Study Group, olezarsen ha raggiunto tutti gli endpoint primari e secondari, mostrando una riduzione media dei trigliceridi a digiuno fino al 72% rispetto al placebo dopo sei mesi di trattamento, con un effetto mantenuto fino a 12 mesi. Inoltre, l’85% di riduzione degli eventi di pancreatite acuta rappresenta un risultato senza precedenti nella popolazione con sHTG.
Un meccanismo d’azione mirato al metabolismo dei trigliceridi
Olezarsen è un oligonucleotide antisenso progettato per ridurre la produzione epatica di apolipoproteina C-III (apoC-III), una proteina chiave che regola il metabolismo dei trigliceridi.
In condizioni fisiologiche, apoC-III inibisce l’attività della lipoprotein lipasi (LPL), l’enzima deputato alla rimozione dei trigliceridi dal sangue. Bloccando l’espressione del gene che codifica apoC-III, olezarsen favorisce la degradazione dei trigliceridi e riduce la formazione dei chilomicroni, le lipoproteine ricche di grassi che si accumulano nel sangue dei pazienti con ipertrigliceridemia severa.
Il risultato è un abbassamento rapido e sostenuto dei livelli di trigliceridi, con un impatto diretto sulla prevenzione degli episodi di pancreatite acuta, una complicanza potenzialmente fatale della malattia.
Come sono stati condotti i due trial
Gli studi CORE (TIMI 72a) e CORE2 (TIMI 72b) sono stati due trial clinici di Fase 3 condotti in modo rigoroso, con disegno randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo.
In totale, i pazienti con ipertrigliceridemia severa sono stati assegnati in modo casuale, con un rapporto 1:1:1, a ricevere olezarsen alla dose di 50 mg, olezarsen alla dose di 80 mg oppure placebo, somministrati una volta al mese per 12 mesi.
L’obiettivo principale dello studio era valutare la variazione percentuale dei livelli di trigliceridi a digiuno dopo 6 mesi di trattamento, confrontando ciascun gruppo olezarsen con il gruppo placebo (cioè la differenza “aggiustata” rispetto al placebo).
Tra gli endpoint secondari, i ricercatori hanno analizzato anche la variazione dei trigliceridi a 12 mesi e dei livelli di apolipoproteina C-III, colesterolo residuo (remnant cholesterol) e colesterolo non-HDL, sia a 6 che a 12 mesi.
Inoltre, in entrambi gli studi è stata valutata l’incidenza di episodi di pancreatite acuta, una delle complicanze più gravi dell’ipertrigliceridemia severa.
Risultati clinici senza precedenti
In totale, 1.061 pazienti sono stati inclusi nell’analisi principale: 617 nello studio CORE (TIMI 72a) e 444 nello studio CORE2 (TIMI 72b).
Dopo sei mesi di trattamento, la riduzione media dei trigliceridi a digiuno, aggiustata rispetto al placebo, è stata pari al −62,9% nel gruppo trattato con olezarsen 50 mg e al −72,2% nel gruppo 80 mg nello studio CORE-TIMI 72a.
Nello studio gemello CORE2-TIMI 72b, le riduzioni sono state del −49,2% con la dose da 50 mg e del −54,5% con quella da 80 mg, tutte altamente significative rispetto al placebo (P<0,001).
Olezarsen ha inoltre determinato riduzioni più marcate rispetto al placebo non solo nei trigliceridi, ma anche nei livelli di apolipoproteina C-III, colesterolo residuo (remnant cholesterol) e colesterolo non-HDL, confermando l’efficacia globale del farmaco sul profilo lipidico.
Anche sul fronte clinico, i risultati sono stati rilevanti: l’incidenza di pancreatite acuta è risultata notevolmente inferiore nei pazienti trattati con olezarsen, con un tasso medio di eventi ridotto dell’85% rispetto al placebo (rapporto medio 0,15; intervallo di confidenza 95%: 0,05–0,40; P<0,001).
Nel complesso, la frequenza degli eventi avversi è risultata simile tra i gruppi di trattamento e il gruppo placebo. Tuttavia, con la dose più alta (80 mg) si è osservata una maggiore incidenza di lievi aumenti degli enzimi epatici e di trombocitopenia (conte piastriniche inferiori a 100.000/µL), insieme a un aumento dose-dipendente della frazione di grasso epatico.
Nei soggetti con livelli estremamente elevati (≥880 mg/dL), una condizione associata alla sindrome da chilomicronemia multifattoriale (MCS), gli effetti sul profilo lipidico e sulla riduzione degli episodi di pancreatite sono stati coerenti con quelli osservati nella popolazione complessiva.
«Olezarsen è il primo trattamento sperimentale per l’ipertrigliceridemia severa capace di ridurre significativamente gli eventi di pancreatite acuta,” ha dichiarato Nicholas Marston, cardiologo del Brigham and Women’s Hospital e docente ad Harvard Medical School. “Per chi si occupa di questi pazienti, spesso ricoverati più volte per episodi ricorrenti di pancreatite, questi risultati rappresentano un progresso clinico di grande importanza.»
Sicurezza e prospettive regolatorie
Il profilo di sicurezza di olezarsen è risultato favorevole: gli eventi avversi seri sono stati meno frequenti nel gruppo trattato rispetto al placebo (9–11% vs 14%), e le reazioni più comuni sono state lievi irritazioni nel sito di iniezione.
«Siamo estremamente incoraggiati dai risultati di CORE e CORE2,” ha commentato Lydia Abad-Franch, Chief Medical Officer di Sobi. “Olezarsen aiuta la maggior parte dei pazienti a raggiungere livelli di trigliceridi più sicuri, riducendo al contempo il rischio di pancreatite acuta. È un passo concreto verso un miglioramento della qualità di vita per chi dispone di poche opzioni terapeutiche.»
Sobi ha annunciato che presenterà domanda di autorizzazione all’Ema nel 2026 per il trattamento della sindrome da chilomicronemia multifattoriale, mentre Ionis prevede di sottomettere alla Fda una richiesta supplementare per l’indicazione sHTG entro la fine dell’anno.
Una nuova prospettiva per milioni di pazienti
L’ipertrigliceridemia severa è una condizione rara ma ad alto rischio, con circa 2 milioni di persone affette nell’Unione Europea e fino a 700mila con MCS. Le attuali terapie, basate su modifiche dello stile di vita e farmaci ipolipemizzanti convenzionali, non riescono spesso a prevenire gli episodi di pancreatite.
Con olezarsen, che sfrutta la precisione della tecnologia antisenso, si apre la possibilità di una terapia mirata al cuore del meccanismo patogenetico della malattia.