Il trattamento intra-articolare con lorecivivint ha dimostrato di rallentare in modo significativo la progressione del dolore e della disfunzione articolare ad 1 anno nei pazienti con gonartrosi
Il trattamento intra-articolare con lorecivivint ha dimostrato di rallentare in modo significativo la progressione del dolore e della disfunzione articolare ad 1 anno nei pazienti con artrosi del ginocchio, mantenendo un profilo di sicurezza favorevole. Lo dimostrano i risultati dello studio di fase III OA-07, presentato in occasione del congresso ACR 2025.
Lo studio di fase III, della durata complessiva di due anni, prevedeva un primo anno di trattamento in cieco con lorecivivint o placebo, seguito da un secondo anno in open-label in cui tutti i pazienti sono passati a trattamento con il farmaco attivo.
Risultati post-hoc hanno confermato che anche i pazienti inizialmente trattati con placebo hanno beneficiato del passaggio a lorecivivint, mostrando una riduzione della progressione sintomatica.
Nel complesso, il farmaco emerge come un potenziale trattamento modificante la malattia (DMOAD), capace di agire sui sintomi e sul decorso dell’artrosi del ginocchio.
Informazioni su lorecivivint
Lorecivivint, sviluppato da Biosplice Therapeutics, è una piccola molecola iniettabile sviluppata per agire sui meccanismi biologici alla base dell’artrosi del ginocchio, andando oltre il semplice controllo dei sintomi. Il suo meccanismo d’azione si fonda su una duplice attività: la modulazione della via di segnalazione Wnt e l’inibizione selettiva dell’enzima CDK9.
La via Wnt svolge un ruolo fondamentale nel mantenimento dell’equilibrio tra rigenerazione e degradazione della cartilagine. Nell’artrosi, questa via risulta iperattivata, contribuendo alla perdita di matrice cartilaginea, alla proliferazione sinoviale e alla formazione di osteofiti. Lorecivivint interviene regolando questa iperattivazione e ripristinando un ambiente più stabile per i condrociti, le cellule responsabili della salute della cartilagine.
Parallelamente, l’inibizione di CDK9 riduce l’espressione di geni pro-infiammatori e catabolici, limitando la produzione di citochine come TNF-α e IL-1β, che sono coinvolte nei processi di infiammazione e degradazione articolare.
In pratica, lorecivivint agisce “a monte” del processo degenerativo, modulando i segnali cellulari che determinano la distruzione della cartilagine e favorendo la conservazione dell’integrità articolare nel tempo.
Obiettivi e disegno dello studio
Lo studio OA-07, di fase III, è stato disegnato per valutare la sicurezza, l’efficacia clinica e strutturale di lorecivivint, con particolare attenzione alla capacità del trattamento di ritardare la progressione del dolore e della disfunzione, considerati predittori del futuro bisogno di protesi di ginocchio.
A tal scopo, i ricercatori hanno arruolato pazienti che avevano precedentemente completato il trial OA-11, uno studio di un anno, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, basato su una singola iniezione intra-articolare di lorecivivint. Al basale di OA-07, i pazienti sono stati sottoposti a trattamento con il medesimo trattamento assegnato dalla randomizzazione in OA-11 (placebo e lorecivivint).
Al termine del primo anno, tutti i pazienti – compresi quelli inizialmente in placebo – sono passati a trattamento open-label con lorecivivint per un secondo anno di follow-up.
L’analisi post-hoc ha definito “progressione” un peggioramento ≥10 punti nel punteggio WOMAC Pain (0-100), >9 punti nel WOMAC Function, o un peggioramento concomitante in entrambi i domini.
Le differenze tra lorecivivint e placebo nel primo anno sono state analizzate mediante analisi di regressione logistica multivariata e analisi di Cox, aggiustate per età e grado radiologico di severità di malattia secondo Kellgren-Lawrence (KL).
Nei pazienti che avevano effettuato il crossover da placebo a lorecivivint, la progressione di malattia è stata confrontata tra il primo e il secondo anno, consentendo di valutare l’effetto del farmaco su ciascun paziente come proprio controllo.
Risultati principali
Sono stati arruolati 276 pazienti (LOR n=138; placebo n=138), di cui 62,7% donne, età media pari a 61 anni (±8,2), BMI medio pari a 31,8 kg/m² (±4,9), e con un 45,3% di pazienti con artrosi di grado KL 3; la larghezza media dello spazio articolare mediale era di 2,63 ± 0,69 mm.
Lorecivivint si è dimostrato sicuro e ben tollerato, senza differenze significative nel tasso di eventi avversi rispetto al placebo.
Dati ad un anno
Dopo il primo anno, il trattamento con lorecivivint ha determinato:
– una riduzione significativa della progressione del dolore WOMAC (29,2% vs 43,2%; OR=1,86; IC95%:1,12-2,12; P=0,018)
– una riduzione della progressione della disfunzione funzionale (26,9% vs 39,4%; OR=1,82; IC95%:1,07-3,08; P=0,026)
– una riduzione combinata di dolore e funzione (21,5% vs 34,1%; OR=1,9; IC95%:1,09-3,31; P=0,023).
Inoltre, il tempo alla progressione è risultato significativamente più lungo nei pazienti trattati con lorecivivint rispetto al placebo, per tutti i domini analizzati (WOMAC Pain, Function e combinato).
Dati a 2 anni
Nel secondo anno, dopo il passaggio in open-label, i pazienti inizialmente trattati con placebo hanno mostrato un rallentamento della progressione del dolore e della funzione (OR=1,73; IC95%: 0,88-3,04]; P=0,054 per il dolore; OR=2,12; IC95%:1,16-3,87; P=0,015 per la funzione), confermando la persistenza e la consistenza dell’effetto di lorecivivint nel tempo.
Riassumendo
Nel complesso, lo studio OA-07, della durata di due anni, ha confermato che lorecivivint è sicuro, ben tollerato e clinicamente efficace nei pazienti con artrosi del ginocchio.
A un anno di trattamento (fase randomizzata), il farmaco ha significativamente rallentato la progressione del dolore e della perdita di funzione rispetto al placebo.
Nel secondo anno, dopo il passaggio a lorecivivint in open-label, anche i pazienti inizialmente trattati con placebo hanno mostrato un miglioramento clinico e una riduzione della progressione sintomatica, e suggerendo, pertanto, un effetto prolungato e potenzialmente modificante la malattia (riduzione nel tempo del bisogno di ricorrere ad interventi chirurgici come la sostituzione protesica del ginocchio).
Grazie alla sua azione mirata sulla via Wnt e sui processi infiammatori intracellulari, lorecivivint emerge come un candidato DMOAD promettente, capace non solo di alleviare i sintomi, ma anche di intervenire sui meccanismi biologici alla base della degenerazione articolare, aprendo nuove prospettive terapeutiche per l’artrosi del ginocchio.
Bibliografia
Yazici Y et al. Lorecivivint Delayed Time to Pain and Function Worsening Compared to Placebo: Evaluation of Knee OA Symptom Progression Outcomes in a Phase 3 Trial (OA-07); Abstract 2626, ACR 2025, Chicago