Una nuova analisi clinica potrebbe cambiare il trattamento della miastenia gravis generalizzata (gMG), una malattia neuromuscolare autoimmune che provoca debolezza e affaticamento muscolare
Una nuova analisi clinica potrebbe cambiare il trattamento della miastenia gravis generalizzata (gMG), una malattia neuromuscolare autoimmune che provoca debolezza e affaticamento muscolare.
Il farmaco efgartigimod, già approvato per i pazienti con forma AChR-antibody positiva, ha infatti raggiunto l’endpoint primario anche nei pazienti senza anticorpi anti-recettore dell’acetilcolina (AChR-negativi), secondo i risultati dello studio di fase III ADAPT SERON, presentati al congresso annuale dell’American Association of Neuromuscular & Electrodiagnostic Medicine (AANEM).
Efficacia clinica dimostrata anche nei pazienti “difficili”
Dopo quattro settimane di trattamento, i pazienti trattati con efgartigimod hanno registrato un miglioramento medio di 3,35 punti nel punteggio MG-ADL (Myasthenia Gravis Activities of Daily Living), rispetto a una riduzione di 1,90 punti nel gruppo placebo.
Il differenziale di 1,46 punti (IC 95% –2,33 / –0,58; p=0,007) rappresenta un miglioramento clinicamente significativo, anche in una popolazione storicamente esclusa dai trial per la difficoltà diagnostica e la variabilità immunologica.
Particolarmente rilevante il beneficio nei pazienti con anticorpi anti-MuSK, dove la differenza tra i gruppi ha raggiunto 2,35 punti (p=0,01).
Risultati positivi, anche se meno marcati, sono stati osservati nei tripli sieronegativi (senza anticorpi AChR, MuSK o LRP4).
“Questo studio è stato progettato per guardare proprio a queste persone, spesso prive di alternative terapeutiche mirate”, ha spiegato James Howard, MD, University of North Carolina School of Medicine, principal investigator dello studio.
Meccanismo d’azione e implicazioni
Efgartigimod è un frammento Fc dell’immunoglobulina G1 (IgG1) che si lega al recettore neonatale Fc (FcRn), riducendo i livelli circolanti di anticorpi IgG patologici.
Questo meccanismo permette di “scaricare” il sistema immunitario dagli autoanticorpi che interferiscono con la trasmissione neuromuscolare.
I nuovi dati suggeriscono che le IgG patogene possano giocare un ruolo chiave nella patogenesi della miastenia gravis indipendentemente dal tipo di anticorpo, ampliando così la potenziale platea di pazienti beneficiari del trattamento.
Disegno dello studio ADAPT SERON
Il trial ha arruolato 119 pazienti con miastenia gravis generalizzata AChR-negativa, suddivisi tra efgartigimod (10 mg/kg e.v.) e placebo.
La fase A prevedeva quattro infusioni settimanali seguite da cinque settimane di follow-up; la fase B, in aperto, ha esteso il trattamento per un massimo di due anni con cicli di diversa frequenza.
Tra i partecipanti:
• 40 erano MuSK-positivi,
• 6 LRP4-positivi,
• 73 tripli sieronegativi.
Gli eventi avversi gravi sono stati rari (8,5%), senza segnali di tossicità nuovi.
Tre decessi si sono verificati durante il trial (uno potenzialmente correlato al trattamento), ma non sono emerse alterazioni significative nei livelli di albumina né aumento di infezioni con i cicli ripetuti di terapia.
Verso un’estensione delle indicazioni
Sulla base dei risultati dell’ADAPT SERON, argenx ha annunciato l’intenzione di presentare richiesta alla Fda per estendere l’indicazione di efgartigimod anche ai pazienti con miastenia gravis generalizzata MuSK-positiva, LRP4-positiva e triplo sieronegativa.
“Questi dati suggeriscono che le IgG patogene sono un driver comune della malattia in tutte le forme di miastenia gravis, e che ridurle può migliorare la funzione neuromuscolare a prescindere dal profilo anticorpale”, ha concluso Howard.
Un cambio di paradigma terapeutico
Fino a oggi, i pazienti AChR-negativi rappresentavano una minoranza trascurata (circa il 10-15% del totale) e venivano trattati con approcci empirici basati su corticosteroidi o immunosoppressori aspecifici.
Con l’estensione dell’indicazione, efgartigimod potrebbe diventare il primo trattamento mirato efficace anche per questi sottogruppi, offrendo un’opzione terapeutica personalizzata in una malattia complessa e invalidante.
Howard JF et al. Phase 3 trial investigating impact of intravenous efgartigimod in anti-acetylcholine receptor antibody-negative generalized myasthenia gravis. AANEM 2025.