Arrivano nuove evidenze sull’impiego della ketamina come adiuvante agli oppioidi nel trattamento del dolore oncologico refrattario
Un aggiornamento della revisione Cochrane, pubblicato dopo le edizioni del 2003 e del 2012, riporta nuove evidenze sull’impiego della ketamina come adiuvante agli oppioidi nel trattamento del dolore oncologico refrattario. I risultati, derivati da tre studi clinici, mettono in luce un quadro complesso: benefici limitati, dati di bassa qualità e un profilo di sicurezza che richiede cautela, soprattutto alle dosi più elevate.
Ketamina e dolore oncologico refrattario: il contesto clinico
La ketamina è un farmaco anestetico ampiamente utilizzato da decenni, ma negli ultimi anni ha assunto un ruolo crescente anche come analgesico adiuvante in contesti di dolore cronico complesso, in particolare nel dolore oncologico refrattario.
A dosi subanestetiche, la ketamina agisce come modulatore dei recettori NMDA (N-metil-D-aspartato), interferendo con la trasmissione del dolore neuropatico e potenziando l’efficacia degli oppioidi. Proprio per queste sue caratteristiche farmacologiche, è stata proposta come opzione terapeutica nei pazienti oncologici in cui gli oppioidi, da soli o in combinazione con altri analgesici, non garantiscono un controllo adeguato del dolore.
Tuttavia, la ketamina presenta effetti avversi noti e potenzialmente gravi, tra cui disturbi psicomimetici (come allucinazioni e dissociazione), alterazioni cognitive, effetti urologici e, in alcuni casi, tossicità epatica.
Aggiornamento della revisione Cochrane
La revisione Cochrane aggiornata si pone l’obiettivo di chiarire l’efficacia e la sicurezza della ketamina nel trattamento del dolore oncologico refrattario in adulti. L’indagine aggiorna le versioni precedenti del 2003 e del 2012, integrando nuove evidenze scientifiche emerse negli ultimi anni.
Gli autori hanno condotto una ricerca sistematica su diverse banche dati, tra cui MEDLINE (fino a dicembre 2016), CENTRAL e Embase (fino a gennaio 2017), oltre a due registri di studi clinici. Sono stati inclusi solo studi randomizzati controllati con almeno dieci partecipanti che avessero completato il trial, nei quali la ketamina, somministrata per qualsiasi via e a qualsiasi dose, veniva aggiunta a un trattamento oppioide preesistente e confrontata con placebo o un controllo attivo.
Due revisori indipendenti hanno selezionato gli studi, valutato il rischio di bias e raccolto i dati relativi all’intensità del dolore riferita dai pazienti, al consumo di oppioidi, all’uso di farmaci di salvataggio, agli eventi avversi, alla soddisfazione del paziente, alla funzionalità e ai tassi di abbandono dello studio.
La qualità complessiva delle evidenze è stata poi analizzata con il metodo GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation), che consente di classificare il livello di attendibilità dei risultati.
Risultati degli studi: tra riduzioni del dolore e limiti metodologici
Nel complesso, la revisione aggiornata ha incluso tre studi clinici: due di piccole dimensioni, già analizzati nelle versioni precedenti, e uno nuovo, di più ampia scala.
I due studi iniziali, condotti su 20 e 10 partecipanti rispettivamente, presentavano un disegno cross-over.
Il primo valutava l’aggiunta di ketamina intratecale alla morfina intratecale, mentre il secondo esaminava l’effetto di due dosaggi differenti di ketamina endovenosa in bolo aggiunti alla morfina, confrontandoli con placebo. In entrambi i casi, la ketamina si è dimostrata in grado di ridurre l’intensità del dolore e il consumo di morfina nei pazienti oncologici con dolore refrattario, suggerendo un potenziale beneficio clinico nell’uso come adiuvante agli oppioidi.
Il terzo studio, identificato attraverso la nuova ricerca, aveva un disegno a gruppi paralleli e ha coinvolto 185 partecipanti. Si trattava di un trial controllato con placebo che prevedeva la titolazione rapida di ketamina somministrata per via sottocutanea fino a una dose elevata di 500 mg.
I pazienti arruolati erano in trattamento con diversi tipi di oppioidi, ma non sono state osservate differenze significative tra ketamina e placebo in termini di intensità del dolore riferita dai pazienti. L’analisi combinata (pooling) dei dati non è stata considerata appropriata dagli autori a causa della forte eterogeneità clinica e metodologica dei tre studi, che differivano per via di somministrazione, dosaggio, popolazione arruolata e criteri di valutazione dell’outcome.
Sul fronte della sicurezza, le differenze tra i trial sono state notevoli.
Lo studio sull’uso intratecale non ha riportato eventi avversi legati alla ketamina. In quello con somministrazione endovenosa, invece, quattro dei dieci partecipanti hanno manifestato allucinazioni, confermando la nota potenzialità psicomimetica del farmaco.
Nello studio di titolazione rapida ad alte dosi, la frequenza di eventi avversi nel gruppo ketamina è risultata quasi doppia rispetto al gruppo placebo, con irritazioni nel sito d’iniezione e disturbi cognitivi come manifestazioni più comuni. Inoltre, due eventi gravi, una bradiaritmia e un arresto cardiaco, sono stati considerati potenzialmente correlati al trattamento con ketamina.
Tutti e tre gli studi sono stati giudicati a rischio di bias “non chiaro”, e la qualità complessiva delle evidenze è stata definita “molto bassa” secondo la metodologia GRADE. Ciò è dovuto sia alle dimensioni ridotte dei campioni, sia all’imprecisione e alla mancanza di uniformità dei dati.
In sostanza, evidenziano gli autori, i risultati attuali non permettono di trarre conclusioni affidabili né sull’efficacia né sulla sicurezza dell’uso di ketamina come adiuvante agli oppioidi nel dolore oncologico refrattario.
Le prospettive future della ketamina nella terapia del dolore oncologico
Le conclusioni della revisione Cochrane sono chiare: le evidenze disponibili non sono sufficienti per stabilire con certezza i benefici e i rischi della ketamina come adiuvante nel dolore oncologico refrattario.
La qualità molto bassa delle prove limita la possibilità di generalizzare i risultati e suggerisce che l’effetto osservato nei piccoli trial possa differire significativamente da quello reale nella pratica clinica. Inoltre, l’escalation rapida verso dosi elevate di ketamina (500 mg) non sembra offrire alcun vantaggio clinico concreto, mentre aumenta il rischio di effetti avversi anche gravi, rendendo questa strategia poco raccomandabile.
Ciò nonostante, la ketamina continua a essere oggetto di interesse nella ricerca sul dolore oncologico e nel contesto delle cure palliative, soprattutto per la sua capacità di modulare meccanismi neuropatici resistenti agli oppioidi.
Tuttavia, l’evidenza clinica attuale richiede ulteriori studi randomizzati controllati di ampia scala, che valutino protocolli di somministrazione a basso dosaggio, quelli più comunemente impiegati nella pratica clinica, e ne analizzino in modo sistematico gli effetti a lungo termine sul controllo del dolore, la qualità di vita e la sicurezza globale.
Ketamina, resta al momento un potenziale adiuvante
La revisione Cochrane aggiornata conferma che l’uso della ketamina come adiuvante agli oppioidi nel trattamento del dolore oncologico refrattario resta una strategia sperimentale con potenzialità, ma priva di solide basi evidenti. Sebbene piccoli studi suggeriscano un miglioramento del controllo del dolore e una riduzione del consumo di oppioidi, le prove disponibili non consentono di trarre conclusioni definitive. L’impiego di ketamina ad alte dosi, in particolare, non mostra benefici tangibili e comporta rischi significativi, inclusi eventi cardiovascolari e cognitivi.
Sono necessari ulteriori trial randomizzati, rigorosi e di ampia scala, per definire il ruolo della ketamina nei protocolli analgesici oncologici moderni, con particolare attenzione alla personalizzazione del dosaggio, alla gestione degli effetti collaterali e all’integrazione con le terapie oppioidi standard. Fino ad allora, sottolineano gli autori, la ketamina deve essere considerata una possibile opzione di ultima istanza, da impiegare con cautela e sotto stretto controllo specialistico.
Rae F Bell et al., Ketamine as an adjuvant to opioids for cancer pain Cochrane Database Syst Rev. 2017 Jun 28;6(6):CD003351.
leggi