Arterite a cellule giganti, upadacitinib si conferma efficace e sicuro a due anni secondo i risultati della fase di estensione dello studio SELECT-GCA
Il trattamento dell’arterite a cellule giganti (GCA) con il Jak inibitore orale upadacitinib ha dimostrato efficacia duratura quando proseguito per due anni, stando ai risultati della fase di estensione dello studio di fase III SELECT-GCA, presentati in occasione del congresso annuale dell’American College of Rheumatology (ACR).
Upadacitinib, come è noto, è stato approvato ad aprile dalla Commissione Europea per il trattamento dell’arterite a cellule giganti, ed è il primo e unico inibitore orale della Janus chinasi (JAK) autorizzato nell’Unione Europea – oltre che in Islanda, Liechtenstein e Norvegia – per questa indicazione.
Circa l’85% dei pazienti è rimasto libero da recidive dopo un ulteriore anno di terapia continua, mentre solo circa il 40% di coloro che erano passati al placebo ha evitato nuovi episodi di recidiva di malattia.
I risultati hanno anche evidenziato inoltre una minore esposizione ai corticosteroidi e l’assenza di nuovi segnali di sicurezza con il proseguimento della terapia.
Informazioni sull’arterite a cellule giganti (GCA)
L’arterite a cellule giganti (GCA), nota anche come arterite temporale, è una malattia autoimmune delle arterie di medio e di grande calibro, caratterizzata da un’infiammazione granulomatosa che coinvolge tutti e tre gli strati della parete vascolare. Colpisce tipicamente le arterie temporali e altre arterie craniche, ma può estendersi anche all’aorta e ad altri grandi vasi.
Colpisce soprattutto pazienti sopra i 50 anni e i sintomi più importanti sono: una cefalea di nuova insorgenza e la polimialgia reumatica, ovvero un dolore e una rigidità mattutina dei cingoli scapolari e pelvici. Quasi tutti i pazienti, inoltre, presentano un aumento degli indici di flogosi – VES e CRP.
Altri sintomi comuni possono includere dolore alla mandibola e disturbi visivi, fino alla perdita improvvisa e permanente della vista. La GCA è la forma di vasculite più frequente negli adulti nei Paesi occidentali.
Le cause di questa malattia non sono ancora note. Quello che oggi si ipotizza è l’esistenza di una predisposizione genetica associata a fattori ambientali che concorrono alla patogenesi della condizione.
Le donne caucasiche sopra i 50 anni, in particolare tra i 70 e gli 80 anni, sono a maggior rischio di sviluppare la GCA. Sebbene le donne siano più frequentemente colpite, gli uomini sembrano presentare un rischio più elevato di manifestazioni oculari.
Razionale dell’impiego di upadacitinib e disegno dello studio
Ad oggi, le terapie mirate avanzate per la GCA sono limitate e i glucocorticoidi (GC) rimangono l’opzione terapeutica principale. Tuttavia, l’interleuchina-6 (IL-6) e l’interferone gamma (IFN-γ) sono fortemente implicati nella patogenesi della malattia.
Upadacitinib (UPA), un inibitore orale selettivo di Janus chinasi 1 (JAK1), agisce bloccando la segnalazione delle citochine JAK-dipendenti, in particolare IL-6 e IFN-γ, riducendo così l’infiammazione vascolare e l’attività immunitaria patologica.
Su queste basi è stato concepito lo studio SELECT-GCA, progettato per valutare l’efficacia e la sicurezza di upadacitinib rispetto a placebo, in combinazione con un regime di riduzione graduale degli steroidi, in pazienti affetti da arterite a cellule giganti.
Lo studio di fase III ha arruolato 428 pazienti, randomizzati a trattamento con 7,5 mg o 15 mg al giorno di upadacitinib, oppure a trattamento con placebo, secondo un rapporto di randomizzazione 1:2:1.
Durante il primo anno, i pazienti in trattamento attivo hanno seguito un tapering steroideo di 6 mesi, mentre per il gruppo placebo il tapering è durato 12 mesi.
I risultati primari sono stati valutati a un anno. Dopo questo periodo, i pazienti che avevano raggiunto una remissione sostenuta con il farmaco attivo sono stati riassegnati a proseguire la terapia o a passare al placebo per un ulteriore anno.
I pazienti che non avevano mantenuto la remissione per almeno 24 settimane, ma risultavano in remissione alla settimana 52, hanno proseguito con lo stesso trattamento. Anche i pazienti del gruppo placebo in remissione alla settimana 52 hanno continuato il placebo nel secondo anno.
Le recidive (flare) erano definite come la ricomparsa di sintomi clinici o un aumento della VES oltre 30 mm/h attribuibile alla malattia, che richiedeva la reintroduzione di corticosteroidi.
La remissione era definita come assenza di sintomi clinici, mentre la remissione completa includeva anche la normalizzazione della VES e della PCR (<1 mg/dL).
Dei 428 pazienti iniziali, 181 hanno proseguito nel secondo anno: 103 dei 209 assegnati a 15 mg/die, 44 dei 107 nel gruppo da 7,5 mg/die e 34 dei 112 nel gruppo placebo. Nei gruppi in studio, la riassegnazione a upadacitinib o placebo è avvenuta secondo un rapporto 2:1.
Dato che i risultati primari avevano evidenziato la chiara superiorità della dose da 15 mg, la presentazione dello studio al congresso si è concentrata su questo braccio.
Risultati principali
Durante la fase di estensione, il 15,5% dei pazienti che hanno continuato la terapia con upadacitinib ha sviluppato almeno un episodio di recidiva, rispetto al 59,1% di coloro che sono passati al placebo (p<0,001).
Due terzi dei pazienti rimasti in trattamento attivo hanno mantenuto la remissione, rispetto ad una percentuale inferiore al 30% di quei pazienti che hanno interrotto il farmaco; solo il 20% dei pazienti passati al placebo ha mantenuto la remissione completa.
Poiché, secondo il protocollo, ogni episodio di recidiva doveva essere trattato con corticosteroidi, i pazienti passati al placebo hanno sperimentato una maggiore esposizione a steroidi durante il secondo anno: in media 1,53 g di steroidi totali, contro 0,139 g nei pazienti che hanno continuato upadacitinib.
Safety
Sul fronte della sicurezza, i risultati sono stati rassicuranti. Nel primo anno si erano verificati 1.546 eventi avversi emergenti a seguito del trattamento (TEAE) nei pazienti in terapia con 15 mg/die di upadacitinib; nel secondo anno se ne sono registrati circa 400 in più.
Una riduzione è stata osservata anche per gli eventi gravi, quelli che hanno portato all’interruzione del trattamento e per gli eventi di particolare interesse (herpes zoster, infezioni serie, eventi cardiovascolari e anemia). Due decessi si erano verificati durante il primo anno, ma nessuno nel secondo.
Riassumendo
Nel complesso, i risultati confermano il profilo beneficio-rischio favorevole per upadacitinib 15 mg nella GCA. L’efficacia del farmaco nel prevenire le recidive e nel mantenere la remissione si è confermata duratura anche oltre il primo anno, con una ridotta necessità di corticosteroidi e un profilo di sicurezza stabile nel lungo termine.
Questi dati, pertanto, consolidano il ruolo di upadacitinib come nuova opzione terapeutica mirata per la GCA, in grado di offrire un controllo prolungato della malattia con minori rischi legati all’impiego in cronico di steroidi.
Bibliografia
Schmidt W, et al “Efficacy and safety of upadacitinib in giant cell arteritis: 2-year results from the re-randomized, double-blind SELECT-GCA phase 3 trial” ACR 2025; Abstract 0776.