Sarcoidosi polmonare, efzofitimod riduce il ricorso agli steroidi e migliora la qualità di vita secondo lo studio di fase III EFZO-FIT
Dopo 48 settimane di trattamento, un numero maggiore di pazienti con sarcoidosi polmonare è risultato libero da steroidi con efzofitimod rispetto al placebo, mantenendo una qualità di vita respiratoria stabile o migliorata, misurata attraverso il punteggio del King’s Sarcoidosis Questionnaire-Lung (KSQ-L).
Queste le conclusioni di EFZO-FIT, un trial di fase III presentato in occasione del congresso annuale della European Respiratory Society.
Il farmaco, inoltre, si è inoltre dimostrato sicuro e ben tollerato, suggerendo un potenziale ruolo per questo farmaco come nuova opzione terapeutica “risparmiatrice di steroidi” (steroid-sparing) nella gestione della sarcoidosi polmonare.
Razionale d’impiego di efzofitimob e obiettivi dello studio
La sarcoidosi polmonare è una malattia infiammatoria cronica caratterizzata dalla formazione di granulomi non caseosi nel tessuto polmonare. Colpisce soprattutto adulti giovani e di mezza età, causando tosse, dispnea e riduzione della capacità respiratoria, con decorso variabile da forme lievi autolimitanti a quadri fibrotici cronici.
E’ dagli anni ’50 che non sono stati approvati nuovi trattamenti, oltre ai glucocorticoidi, per il trattamento di questa condizione clinica.Sebbene efficaci nel controllo dell’infiammazione, i corticosteroidi comportano un importante carico di tossicità sistemica, soprattutto se utilizzati per periodi prolungati, con conseguenze significative sulla qualità di vita e sul profilo di rischio del paziente.
Efzofitimod è una proteina terapeutica ricombinante derivata dalla histidyl-tRNA sintetasi, progettata per modulare la risposta immunitaria nella sarcoidosi polmonare. Agisce legandosi selettivamente al recettore neuropilina-2 (NRP2), espresso sui macrofagi e su altre cellule mieloidi coinvolte nella formazione dei granulomi. Questa interazione riduce la segnalazione pro-infiammatoria e promuove la transizione dei macrofagi da un fenotipo M1 pro-infiammatorio a un fenotipo M2 anti-infiammatorio e pro-risolutivo. Di conseguenza, diminuisce la produzione di citochine come TNF-α e IFN-γ, attenuando l’infiammazione cronica senza sopprimere globalmente il sistema immunitario.
Gli studi clinici hanno mostrato che efzofitimod consente a un numero maggiore di pazienti di sospendere i corticosteroidi, mantenendo una buona qualità di vita e un profilo di sicurezza favorevole.
Lo studio EFZO-FIT è stato concepito per valutare se il trattamento con efzofitimod sia in grado di determinare una riduzione o sospensione sicura della terapia corticosteroidea nei pazienti con sarcoidosi polmonare, e per esplorarne l’impatto del trattamento sulla qualità di vita, la funzione polmonare e la sicurezza complessiva.
Disegno dello studio
Lo studio EFZO-FIT è un trial randomizzato, controllato con placebo e in doppio cieco, che ha coinvolto 264 pazienti affetti da sarcoidosi polmonare in trattamento stabile con corticosteroidi orali a dosi comprese tra 7,5 e 25 mg/die da almeno sei mesi. I partecipanti sono stati randomizzati in tre gruppi di trattamento: efzofitimod 3 mg/kg, efzofitimod 5 mg/kg o placebo. Il trattamento è stato somministrato per un periodo di 48 settimane.
Gli endpoint principali comprendevano la variazione della dose giornaliera di corticosteroidi, la proporzione di pazienti che riuscivano a sospendere completamente gli steroidi, il cambiamento nel punteggio KSQ-L e il profilo di sicurezza.
Tra gli endpoint secondari figuravano le variazioni della fatigue (riportate sulla Fatigue Assessment Scale), del punteggio KSQ-General Health e della FVC.
Risultati principali
Al termine delle 48 settimane di studio, la proporzione di pazienti completamente liberi da corticosteroidi è risultata superiore nei gruppi trattati con efzofitimod rispetto al placebo. In particolare, il 51,8% dei pazienti trattati con efzofitimod 3 mg/kg e il 52,6% di quelli trattati con 5 mg/kg hanno sospeso con successo gli steroidi, contro il 40,2% dei pazienti nel gruppo placebo.
Anche considerando la qualità di vita respiratoria, valutata con il KSQ-L, un numero maggiore di pazienti nei gruppi efzofitimod ha mantenuto un punteggio stabile o migliorato rispetto al placebo (47,7% e 46,6% rispettivamente nei gruppi a 3 e 5 mg/kg, contro il 36,7% del placebo). In particolare, la percentuale di pazienti liberi da steroidi e con un KSQ-L migliorato è risultata significativamente più elevata con efzofitimod, raggiungendo il 27,9% con la dose di 3 mg/kg e il 29,5% con quella di 5 mg/kg, rispetto al 14,4% nel gruppo placebo.
Le analisi statistiche hanno confermato un aumento significativo delle probabilità di raggiungere questo outcome nei gruppi efzofitimod, con odds ratio pari a 2,2 e 2,4 per le due dosi, rispettivamente.
Sul fronte della qualità di vita generale, i pazienti trattati con efzofitimod hanno mostrato miglioramenti significativi nei punteggi del KSQ-L e del KSQ-General Health, nonché una riduzione della fatigue, misurata tramite la Fatigue Assessment Scale. La dose di 5 mg/kg ha determinato un incremento del KSQ-L di 10,4 punti rispetto ai 6,2 punti osservati nel gruppo placebo, con una differenza che ha raggiunto la significatività statistica.
Per quanto riguarda la funzione polmonare, le variazioni della FVC sono risultate simili nei tre gruppi e non hanno mostrato differenze significative.
Safety
Dal punto di vista della sicurezza, efzofitimod ha presentato un profilo favorevole. Gli eventi avversi seri sono stati numericamente simili tra i gruppi di trattamento e quelli placebo, con pochi casi correlati al farmaco.
Il tasso di interruzione del trattamento per eventi avversi è stato paragonabile tra i tre bracci di trattamento. Nel complesso, efzofitimod è risultato ben tollerato e privo di segnali di tossicità rilevanti.
Riassumendo
Lo studio EFZO-FIT dimostra che efzofitimod può facilitare la riduzione o la sospensione completa dei corticosteroidi nei pazienti con sarcoidosi polmonare, senza compromettere la qualità di vita e mantenendo un eccellente profilo di sicurezza. I benefici sono risultati più evidenti con la dose più alta, suggerendo una possibile relazione dose-risposta.
I risultati sono risultati in linea con quelli osservati nel precedente studio di fase II e indicano che efzofitimod potrebbe rappresentare un’importante innovazione terapeutica in un ambito in cui non si registrano nuove approvazioni farmacologiche da oltre settant’anni.
Limiti dello studio
Nonostante i risultati promettenti, alcune differenze tra efzofitimod e placebo non hanno raggiunto la significatività statistica, in parte per l’inaspettata capacità del gruppo placebo di ridurre la dose di corticosteroidi di circa 7 mg/die. Inoltre, la durata dello studio, limitata a 48 settimane, non consente di valutare appieno la sostenibilità a lungo termine della sospensione steroidea.
Saranno quindi necessari studi futuri focalizzati su endpoint clinicamente più robusti, come la remissione prolungata libera da steroidi, e su misure di outcome riferite direttamente dai pazienti, al fine di confermare il ruolo di efzofitimod come opzione terapeutica di riferimento nella sarcoidosi polmonare.
Bibliografia
Culver D. EFZO-FIT: The largest ever interventional trial in pulmonary sarcoidosis. ERS 2025, Amsterdam