Nei giovani con diagnosi recente di diabete di tipo 1 in stadio 3, benefici dall’infusione della globulina antitimocitaria policlonale, un vecchio farmaco utilizzato per i trapianti d’organo
Nei giovani con diagnosi recente di diabete di tipo 1 in stadio 3, l’infusione della globulina antitimocitaria policlonale, un vecchio farmaco utilizzato per i trapianti d’organo per sopprimere il sistema immunitario e distruggere i linfociti T, ha ridotto la perdita della funzione delle cellule β. I risultati dello studio randomizzato di fase II MELD-ATG sono stati presentati al congresso 2025 della European Association for the Study of Diabetes (EASD) e pubblicati contemporaneamente su The Lancet.
La globulina antitimocitaria policlonale (ATG) è un anticorpo policlonale ottenuto immunizzando animali (in genere coniglio o cavallo) con linfociti T umani, processo dal quale si ottiene un siero contenente anticorpi policlonali diretti contro vari antigeni delle cellule T umane.
Gli anticorpi policlonali si legano ai linfociti T e ad altri elementi del sistema immunitario, causando deplezione dei linfociti T circolanti, inibizione dell’attivazione e della proliferazione dei linfociti residui e, in generale, una soppressione rapida e potente della risposta immunitaria cellulare. Questo effetto è utile per prevenire o trattare rigetti nei trapianti o per modulare malattie autoimmuni gravi.
Valutazione dell’effetto di diversi dosaggi di ATG
Il trial multicentrico si è svolto in otto paesi europei da novembre 2020 a dicembre 2023. Tutti i 117 pazienti coinvolti avevano tra i 5 e i 25 anni e una diagnosi di diabete di tipo 1 clinico in stadio 3 da 3 a 9 settimane prima del trattamento, con concentrazioni di C-peptide di almeno 0,2 nmol/l e almeno un autoanticorpo correlato al diabete.
I partecipanti, 46% di sesso maschile, principalmente europei, sono stati assegnati in modo casuale a ricevere placebo (n=31), ATG 0,1 mg/kg (n=6), ATG 0,5 mg/kg (n=35), ATG 1,5 mg/kg (n=12) e ATG 2,5 mg/kg (n=33). Le dosi da 0,1 mg/kg e da 1,5 mg/kg sono state progressivamente eliminate dallo studio.
Riduzione della perdita della funzione delle cellule β
A 12 mesi, durante un test di tolleranza al pasto misto di 2 ore l’ATG ha prodotto aree sotto la curva medie delle concentrazioni di C-peptide stimolato significativamente più alte, un marcatore della massa funzionale delle cellule β, rispetto al placebo, ha riferito al congresso Chantal Mathieu dell’UZ Leuven in Belgio:
- dose da 0,5 mg/kg: 0,513 nmol/l min (P=0,014)
- dose da 2,5 mg/kg: 0,535 nmol/l min (P=0,0028)
- placebo: 0,411 nmol/l min
La maggior parte dei pazienti aveva tra i 10 e i 17 anni ed era trattata con dosi multiple giornaliere di insulina. Al mese 12, le dosi da 0,5 mg/kg e 2,5 mg/kg hanno portato a livelli di HbA1c inferiori rispettivamente dello 0,5% (P=0,024) e dello 0,36% (P=0,11) rispetto al placebo. Le dosi giornaliere di insulina non differivano tra i gruppi di trattamento e placebo. Le metriche dei monitor continui della glicemia (CGM) hanno mostrato un time-in-range simile tra i gruppi. Inoltre, non sono state riportate differenze significative tra placebo e gruppi di trattamento riguardo alla percentuale di soggetti con positività agli autoanticorpi.
ATG opzione plausibile come agente modificante la malattia
«Nei giovani con diabete di tipo 1 clinico di recente insorgenza, l’ATG alle dosi di 2,5 mg/kg e 0,5 mg/kg ha ridotto la perdita della funzione delle cellule β, mostrando il potenziale di un farmaco economico a dosaggi bassi e sicuri come agente modificante la malattia» hanno concluso gli autori.
L’ATG alla dose di 0,5 mg/kg come infusione in un solo giorno è già disponibile nella maggior parte dei paesi come farmaco economico, descritto dai ricercatori come un farmaco ben noto nell’immunologia dei trapianti. Per questo studio, i lotti di ATG utilizzati erano derivati da coniglio.
«Uno degli obiettivi dello studio era identificare la dose minima efficace di ATG» ha dichiarato Mathieu. «Questo farmaco economico potrebbe essere utilizzato alle dosi che abbiamo mostrato, ma il vero vantaggio, a mio avviso, arriverà quando potremo disporre di una versione umanizzata da somministrare nuovamente e forse prolungarne gli effetti in questi soggetti con diabete di tipo 1 clinico appena diagnosticato, e anche utilizzarlo in fasi più precoci».
Nello studio, le infusioni sono state somministrate in 2 giorni consecutivi, ma poter limitare la somministrazione di ATG a 0,5 mg/kg significherebbe anche aver bisogno di una sola infusione in un giorno, invece dei 2 giorni richiesti dalla dose da 2,5 mg/kg studiata in precedenza, ha aggiunto. I pazienti che hanno ricevuto la dose da 0,5 mg/kg hanno anche avuto meno effetti collaterali rispetto al gruppo da 2,5 mg/kg, in particolare riguardo alla comparsa della sindrome da rilascio di citochine (CRS) e della malattia da siero, due esiti di interesse ed entrambi effetti collaterali noti dell’ATG.
La CRS, causata dal rilascio di citochine durante l’infusione di un anticorpo che prende di mira le cellule immunitarie, si è verificata in 11 dei 33 partecipanti (33%) con la dose da 2,5 mg/kg, in 8 dei 34 (24%) con la dose da 0,5 mg/kg, e in nessuno nel gruppo placebo. La malattia da siero, una reazione dell’organismo contro l’infusione di anticorpi xenogenici, in questo caso derivati da coniglio, si è verificata in 27 partecipanti (82%) nel gruppo da 2,5 mg/kg, in 11 (32%) nel gruppo da 0,5 mg/kg, e in nessuno nel gruppo placebo.
La maggior parte degli eventi avversi era di grado 1 o 2, mentre il 10% dei partecipanti ha avuto eventi di grado 3. Si sono verificati due episodi di ipoglicemia grave, uno nel gruppo placebo e uno nel gruppo da 0,5 mg/kg. La linfopenia si è verificata in 39 soggetti (34%), con tassi crescenti all’aumentare della dose, ma i tassi di infezione non differivano tra i gruppi.
«Anche se non esistono ancora cure durature per il diabete di tipo 1, questo studio mantiene saldamente l’ATG nella lista esistente delle opzioni plausibili» ha scritto Cate Speake del Benaroya Research Institute presso il Virginia Mason di Seattle, autrice di un commento di accompagnamento.
Questo non è stato il primo studio a testare l’ATG nel diabete di tipo 1 di nuova insorgenza, ha osservato. Un trial del 2013 ha valutato una dose da 6,5 mg/kg somministrata in 4 giorni, che ha mostrato una perdita accelerata di C-peptide. Inoltre, uno studio del 2018 ha testato una dose da 2,5 mg/kg con e senza fattore stimolante le colonie di granulociti, che ha raggiunto l’endpoint primario preservando in misura significativa la secrezione di insulina rispetto al placebo.
«Queste dosi, suggerite dall’esperienza nei trapianti, da terapie per altre malattie autoimmuni e da esperimenti sui topi, sono state testate in adulti e adolescenti, mostrando proprietà immunomodulatorie differenti, con la dose più bassa che ha prodotto modulazione immunitaria, piuttosto che soppressione, rispetto alla dose più alta» hanno scritto i ricercatori. «Altre due dosi, 0,1 mg/kg e 1,5 mg/kg, erano inizialmente incluse nello studio, ma sono state eliminate in favore delle dosi da 0,5 e 2,5 mg/kg.
Referenze
Mathieu C et al. Minimum effective low dose of antithymocyte globulin in people aged 5-25 years with recent-onset stage 3 type 1 diabetes (MELD-ATG): a phase 2, multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, adaptive dose-ranging trial. Lancet. 2025 Sep 27;406(10510):1375-1388.