Brensocatib, un inibitore di dipeptidil peptidasi-1 inibitore, potrebbe rappresentare il primo farmaco in grado di modificare il decorso strutturale delle bronchiectasie non correlate a fibrosi cistica
Brensocatib, un inibitore di dipeptidil peptidasi-1 inibitore, potrebbe rappresentare il primo farmaco in grado di modificare il decorso strutturale delle bronchiectasie non correlate a fibrosi cistica, mostrando un effetto potenzialmente “disease-modifying” alla dose di 25 mg. Queste le conclusioni di un’analisi tomografica dei dati relativa ai pazienti reclutati nel trial registrativo di fase III ASPEN, presentata in occasione del congresso annuale CHEST, tenutosi a Chicago.
Razionale e obiettivi dell’analisi
La bronchiectasia è una malattia polmonare infiammatoria cronica, progressiva ed eterogenea, caratterizzata da dilatazione irreversibile dei bronchi, infezioni ricorrenti e infiammazione cronica delle vie aeree.
L’infiammazione neutrofila svolge un ruolo chiave nella fisiopatologia della bronchiectasia, e livelli elevati di proteasi specifiche dei neutrofili (NSP), come elastasi neutrofila, catepsina G e proteinasi 3, sono stati associati alla progressione della malattia e a outcome clinici peggiori.
Le terapie attuali terapie hanno principalmente finalità palliative, mirate a ridurre i sintomi o prevenire le riacutizzazioni, senza incidere in modo sostanziale sulla progressione strutturale della malattia. Brensocatib è un inibitore orale, competitivo e reversibile della DPP1, che previene l’attivazione delle NSP.
Ad agosto Insmed, l’azienda responsabile del suo sviluppo clinico, ha ottenuto l’approvazione per l’impiego di brensocatib nelle bronchiectasie, mentre pochi giorni fa anche L’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha annunciato che il suo Comitato per i Medicinali per Uso Umano (CHMP) ne ha raccomandato l’autorizzazione all’immissione in commercio per la stessa indicazione.
L’approvazione del farmaco si basa sui dati degli studi di fase 3 ASPEN e di fase 2 WILLOW, entrambi pubblicati sul New England Journal of Medicine.
L’analisi presentata al congresso CHEST 2025 aveva l’obiettivo di valutare, mediante una sottostudio basato su tomografia computerizzata (CT), se il trattamento con brensocatib potesse modificare in modo misurabile la struttura polmonare nei pazienti arruolati nello studio ASPEN di fase III.
Disegno dello studio
Lo studio ASPEN, multicentrico, randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, aveva arruolato 1.721 pazienti affetti da bronchiectasia, trattati in 391 centri dislocati in 35 Paesi tra novembre 2020 e marzo 2023.
I partecipanti allo studio erano stati randomizzati a trattamento con una somministrazione orale giornaliera di brensocatib 10 mg, brensocatib 25 mg o placebo per 52 settimane.
Nel trial principale, brensocatib ha ridotto del 20% circa il tasso annualizzato di riacutizzazioni e ha prolungato il tempo alla prima esacerbazione, aumentando la quota di pazienti esenti da riacutizzazioni a 52 settimane. Tali risultati hanno portato alla approvazione da parte della FDA di entrambe le dosi (10 e 25 mg) per adulti e adolescenti ≥12 anni, mentre le autorità regolatorie europee hanno approvato unicamente la dose di 25 mg, ritenuta più efficace, nonostante una lieve maggiore incidenza di ipercheratosi cutanea.
Il sottostudio CT predefinito ha incluso circa 100 pazienti, con dati di imaging valutabili al basale e a 52 settimane.
Gli endpoint esplorativi comprendevano la variazione del volume polmonare occupato da bronchi dilatati o non dilatati ostruiti da muco, e la percentuale di parenchima polmonare sano.
Risultati principali
Alla dose di 25 mg, brensocatib ha indotto una riduzione significativa del volume polmonare occupato da bronchi dilatati e ostruiti da tappi di muco (-0,071% rispetto al basale), mentre nel gruppo placebo si è osservato un aumento di +0,027% (P=0,0084). Analogamente, il volume polmonare occupato da bronchi non dilatati ma ostruiti da muco è diminuito dello 0,899% in più rispetto al placebo (P=0,0154).
Complessivamente, la percentuale di parenchima polmonare sano è aumentata del 2,095% rispetto al placebo (P=0,0298).
I miglioramenti osservati con la dose di 10 mg hanno mostrato la stessa tendenza, ma senza raggiungere la significatività statistica.
Riassumendo
In conclusione, i risultati del sottostudio CT del trial ASPEN indicano che brensocatib, alla dose di 25 mg, non solo riduce le riacutizzazioni, ma può esercitare un effetto strutturalmente modificante sulla malattia, rallentando la progressione del danno bronchiale e favorendo un incremento del parenchima polmonare sano.
Questi dati, pur limitati dalla ridotta numerosità del campione di pazienti considerato, rafforzano l’ipotesi che brensocatib rappresenti una nuova classe terapeutica capace di incidere sui meccanismi patogenetici della bronchiectasia.
Saranno necessari, a questo punto, ulteriori studi a lungo termine per confermare la durata dell’effetto e la sicurezza del trattamento nel corso di terapie prolungate.
Bibliografia
Chalmers JD “Effect of brensocatib on computed tomography outcomes in patients with non-cystic fibrosis bronchiectasis: An analysis of the ASPEN trial” CHEST 2025; Poster 3708.