Gefurulimab centra la fase III e apre una nuova era per il trattamento della miastenia gravis: è una terapia settimanale sottocute
Una nuova opzione terapeutica si affaccia all’orizzonte della miastenia gravis generalizzata (gMG).
Il candidato gefurulimab, sviluppato da AstraZeneca/Alexion, ha centrato tutti gli obiettivi dello studio di fase III PREVAIL, confermando miglioramenti significativi nei sintomi e nella qualità di vita dei pazienti.
I dati, presentati durante la sessione scientifica della Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) al congresso AANEM 2025 di San Francisco, segnano un passo importante verso una terapia più accessibile, autonoma e continuativa per chi convive con questa rara malattia autoimmune neuromuscolare.
Background
La miastenia gravis generalizzata (gMG) è una patologia autoimmune neuromuscolare caratterizzata dalla comparsa di auto-anticorpi, la maggior parte delle volte diretti contro il recettore dell’acetilcolina (AChR), che mediando il danno a livello della giunzione neuromuscolare (NMJ) culminano in debolezza muscolare variabile, affaticabilità, difficoltà della respirazione e della deglutizione.
L’approccio terapeutico si è evoluto notevolmente negli ultimi anni grazie all’introduzione di inibitori della via del complemento (in primis la proteina C5) e di agenti che modulano il sistema immunitario e l’eliminazione degli auto-anticorpi. Tuttavia rimangono ampi spazi di bisogno non soddisfatto, in particolare per quanto riguarda modalità di somministrazione più comode, riduzione del carico di steroidi e immunosoppressori, e l’accesso a pazienti in setting ambulatoriale.
In questo contesto si inserisce gefurulimab, un nanobody “dual-binding” (alla proteina C5 e all’albumina) sviluppato per somministrazione sottocutanea una volta alla settimana, con l’obiettivo di combinare efficacia del blocco del complemento con praticità per il paziente.
Meccanismo d’azione e caratteristiche di gefurulimab
Gefurulimab è una molecola sperimentale appartenente alla categoria degli inibitori del complemento (target proteina C5) e più precisamente un nanobody “dual-binding” — struttura più piccola rispetto agli anticorpi convenzionali, con potenziamento farmacocinetico grazie al legame all’albumina che ne prolunga la emivita.
Il target biologico — la proteina C5 — rappresenta un nodo cruciale nel sistema complemento terminale: la sua attivazione genera formazione del complesso di attacco alla membrana (MAC), infiammazione e danno delle cellule bersaglio. Nella gMG AChR-positiva, gli anticorpi anti-AChR attivano il complemento alla giunzione neuromuscolare, favorendo distruzione della placca post-sinaptica e disfunzione neuromuscolare.
In tal modo, l’inibizione di C5 costituisce una strategia razionale per ridurre i danni immunitari sulla giunzione neuromuscolare e stabilizzare la trasmissione neuromuscolare. Gefurulimab, con il suo profilo di somministrazione settimanale SC autogestita, promette un miglioramento della qualità di vita e dell’aderenza, rispetto alle infusione endovenose più complesse.
Disegno dello studio PREVAIL
Lo studio in oggetto, indicato come PREVAIL (codice ALXN1720-MG-301; NCT05556096) è un trial globale di Fase III, randomizzato, doppio-cieco, controllato con placebo, parallelistico, multicentrico, condotto in circa 260 adulti (n=260) con gMG AChR auto-anticorpi positivi, arruolati in 20 Paesi (Nord America, Europa, Asia e Pacifico).
Criteri di inclusione principali: diagnosi confermata di gMG da ≥ 3 mesi, positività agli anticorpi anti-AChR, classificazione clinica da II a IV secondo la Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) al momento dello screening.
Pazienti randomizzati 1:1 a ricevere gefurulimab o placebo per un periodo di 26 settimane (controllato). Il regime terapeutico prevedeva: dose di carico basata sul peso al Giorno 1, seguita da terapia di mantenimento da Giorno 8 ogni settimana.
Endpoint primario: variazione dal basale nel punteggio MG-ADL (Myasthenia Gravis Activities of Daily Living) alla settimana 26. Endpoint secondari chiave: variazione dal basale nel punteggio QMG (Quantitative Myasthenia Gravis) alla settimana 26, percentuale di “rispondenti” (riduzione ≥ X punti) al MG-ADL e al QMG, composite total score, uso concomitante di terapia immunosoppressiva/sterodi, e altri outcome funzionali.
Pazienti che completavano il periodo controllato potevano entrare in estensione in aperto per ulteriori analisi di sicurezza ed efficacia.
Risultati principali
Secondo il comunicato stampa di AstraZeneca/Alexion, gefurulimab ha raggiunto l’endpoint primario e tutti gli endpoint secondari dello studio PREVAIL.
In dettaglio: alla settimana 26, i pazienti trattati con gefurulimab hanno mostrato una migliorata significativa nel punteggio MG-ADL totale rispetto al placebo, indicando un miglioramento clinicamente rilevante nella capacità di svolgere attività della vita quotidiana.
Inoltre, il profilo di sicurezza è risultato ben tollerato, in linea con gli inibitori di C5 precedenti nella gMG, e senza nuovi segnali di sicurezza emersi nel periodo osservato.
La somministrazione sottocutanea e settimanale consente maggiore autonomia al paziente rispetto alle infusioni endovenose, elemento che potrebbe rappresentare un vantaggio differenziale importante in termini di aderenza e qualità di vita.
Interpretazione e significato clinico
Il fatto che gefurulimab abbia mostrato miglioramenti significativi già a 26 settimane è particolarmente rilevante, perché nella gMG la fluttuazione dei sintomi, la variabilità della forza muscolare e il rischio di crisi miastenica richiedono trattamenti che siano rapidi nell’effetto, sostenibili nel tempo e di facile gestione. Come evidenziato dalla prof Kelly Gwathmey, “Rapidly fluctuating symptoms and the unpredictable disability … make early intervention and sustained disease control a critical treatment goal”.
L’opzione di una somministrazione settimanale sottocutanea autogestita rappresenta un passo avanti rispetto alle terapie che richiedono visite frequenti o infusioni in ambiente ospedaliero, offrendo potenzialmente una maggiore libertà al paziente.
Dal punto di vista terapeutico, questo dato segnala la possibilità che gefurulimab possa posizionarsi non solo come opzione di salvataggio o in pazienti refrattari, ma potenzialmente anche in linee più precoci di trattamento (first-line biologica) in pazienti AChR-positivi, laddove appropriate le condizioni cliniche e regolatorie.
Prospettive regolatorie e strategiche
Con il successo dello studio PREVAIL, AstraZeneca/Alexion ha annunciato l’intenzione di presentare i dati alle autorità regolatorie globali e di condividerli con la comunità scientifica.
Dal punto di vista strategico, la mossa rafforza la leadership di Alexion nel campo delle malattie rare e, nello specifico, nella gMG e nell’inibizione del complemento. Inoltre, in un panorama competitivo in rapida evoluzione — dove sono già presenti o in arrivo FcRn inibitori, altri inibitori della via C5, bispecifici e modalità di somministrazione più comode — gefurulimab appare come un asset rilevante.
Occorrerà tuttavia valutare: la durata dell’effetto oltre la 26ª settimana, la qualità dei dati di estensione in aperto (durabilità, sicurezza a lungo termine), il confronto diretto o indiretto con le terapie in commercio (ad es. ravulizumab/entity[“medication”, “eculizumab”, 0], FcRn inibitori, …), il costo-efficacia e l’accessibilità in vari sistemi sanitari.
Sfide e considerazioni aperte
Nonostante l’esito molto promettente, permangono alcune aree di incertezza e criticità da seguire:
• L’efficacia in popolazioni non AChR-positive, ad esempio quelli con anticorpi anti-MuSK o sieronegativi: dato che PREVAIL ha incluso solo AChR-positivi, la generalizzabilità rimane da definire.
• Il posizionamento rispetto ad altre terapie emergenti: ad esempio gli inibitori FcRn, nuovi modulatori immunitari, e le possibili combinazioni terapeutiche.
• Il profilo di sicurezza a lungo termine: benché non siano stati identificati nuovi segnali fino a 26 settimane, le malattie rare richiedono vigilanza prolungata e real-world evidence post-marketing.
• Il prezzo e l’accesso: la comodità della somministrazione weekly può incrementare l’adozione, ma la sostenibilità economica per i sistemi sanitari sarà un dato chiave.
• L’integrazione nei percorsi di cura: definire quando iniziare la terapia, in quali pazienti (naïve, in trattamento, con esacerbazioni?), come combinare o sostituire trattamenti immunosoppressivi/sterodi.
Conclusione
Il successo in fase III dello studio PREVAIL per gefurulimab rappresenta un’importante pietra miliare nel trattamento della gMG AChR-positiva: l’efficacia clinica, la somministrazione weekly sottocutanea e il profilo di sicurezza coerente con la classe degli inibitori di C5 suggeriscono che questa molecola potrebbe ridefinire lo standard di cura. Sebbene restino da chiarire alcuni punti-chiave (durabilità, comparativi, accesso), il risultato rafforza la pipeline terapeutica per la gMG e apre nuove opportunità per modalità più patient-friendly di gestione della malattia.
Per i clinici, è il momento di prepararsi a integrare queste novità nella pratica, valutando pazienti candidabili, adattando i percorsi assistenziali e partecipando attivamente alla raccolta di dati real-world che accompagneranno l’entrata della molecola nel mercato.