Domvanalimab, un anticorpo monoclonale anti-TIGIT Fc-silent, in combinazione con zimberelimab (anti-PD-1) e chemioterapia, ha prodotto risultati clinicamente rilevanti nei pazienti con carcinoma gastrico
Dopo una lunga scia di insuccessi clinici che aveva raffreddato l’entusiasmo intorno alla via di TIGIT come bersaglio immunoterapico, arriva un segnale incoraggiante da Gilead Sciences e Arcus Biosciences.
I risultati preliminari dello studio di fase II EDGE-Gastric, diffusi in anteprima rispetto alla presentazione ufficiale al congresso ESMO 2025, mostrano che il candidato domvanalimab, un anticorpo monoclonale anti-TIGIT Fc-silent, in combinazione con zimberelimab (anti-PD-1) e chemioterapia, ha prodotto risultati clinicamente rilevanti nei pazienti con carcinoma gastrico, della giunzione gastroesofagea o dell’esofago in stadio localmente avanzato o metastatico.
Un risultato che sorprende il campo
Nel braccio A1 dello studio, che includeva 41 pazienti, la combinazione di domvanalimab 1600 mg e zimberelimab 480 mg somministrati per via endovenosa ogni quattro settimane, insieme alla chemioterapia standard, ha raggiunto una sopravvivenza globale mediana (OS) di 26,7 mesi. Un dato che, secondo la sperimentatrice principale Sun Young Rha, va “ben oltre quanto richiesto per dimostrare un beneficio clinicamente significativo rispetto allo standard di cura”.
Anche gli altri endpoint mostrano un quadro promettente: il tasso di risposta obiettiva confermata (ORR) ha raggiunto il 59% tra tutti i pazienti trattati, con un picco del 69% nei soggetti con elevata espressione di PD-L1. La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana si è attestata a 12,9 mesi, salendo a 14,5 mesi nella sottopopolazione PD-L1 alta.
Un anti-TIGIT “Fc-silent” per una nuova immunoterapia
L’approccio di Arcus e Gilead si distingue per una scelta tecnologica precisa: domvanalimab è un anticorpo Fc-silent, progettato per inibire TIGIT senza attivare le funzioni effettrici Fc, che in altri candidati anti-TIGIT potrebbero interferire con l’attività immunitaria desiderata.
“Questi risultati rafforzano la nostra convinzione che un anti-TIGIT Fc-silent possa offrire un profilo di efficacia e sicurezza differenziato,” ha dichiarato Richard Markus, chief medical officer di Arcus, aggiungendo che i dati di EDGE-Gastric “sostengono la fiducia nell’andamento positivo dello studio di fase III STAR-221”.
Quest’ultimo, attualmente in corso, coinvolge circa 1.050 pazienti con carcinoma gastrico, della giunzione gastroesofagea o dell’esofago localmente avanzato o metastatico, e rappresenta la tappa cruciale per la conferma dei risultati di fase II.
TIGIT, un bersaglio difficile ma non perduto
Negli ultimi anni, la proteina TIGIT (T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains) è stata considerata uno dei più promettenti checkpoint immunitari di “seconda generazione” dopo PD-1 e CTLA-4. Tuttavia, diversi studi clinici su farmaci anti-TIGIT hanno riportato risultati deludenti, in particolare nel tumore del polmone non a piccole cellule, portando alcune aziende a ridimensionare i propri programmi di sviluppo.
L’evidenza di un possibile beneficio clinico nel carcinoma gastrico rappresenta dunque un’importante inversione di tendenza e potrebbe rilanciare l’interesse verso questa via di segnalazione, soprattutto in combinazione con gli inibitori di PD-1.
“Domvanalimab – commentano gli esperti – potrebbe offrire un vantaggio nel mantenere attiva la risposta delle cellule T esaurite, migliorando la durata della risposta e limitando gli effetti collaterali legati all’attivazione non selettiva del sistema immunitario.”
Gilead e Arcus, una partnership strategica
Entrambi i farmaci, domvanalimab e zimberelimab, sono sviluppati congiuntamente da Gilead Sciences e Arcus Biosciences, nell’ambito di una collaborazione strategica avviata nel 2020 per accelerare la pipeline oncologica di Gilead. In parallelo, la cinese Guangzhou Gloria Biosciences detiene i diritti di commercializzazione di zimberelimab in Cina, dove il farmaco è già approvato per il trattamento del carcinoma cervicale recidivante o metastatico e del linfoma di Hodgkin classico recidivante o refrattario.
Uno spiraglio di ottimismo per i pazienti con carcinoma gastrico
Il carcinoma gastrico metastatico rimane una delle neoplasie a prognosi più sfavorevole: le terapie a base di chemioterapia e immunoterapia PD-1 hanno migliorato la sopravvivenza, ma la maggior parte dei pazienti va incontro a progressione entro l’anno. In questo contesto, un risultato di oltre 26 mesi di sopravvivenza mediana appare notevole e, se confermato, potrebbe ridefinire lo scenario terapeutico.
Mentre la comunità scientifica attende i dati completi dello studio e la conferma in fase III, la combinazione di domvanalimab e zimberelimab rappresenta oggi una delle poche luci accese in un campo – quello dell’immunoterapia anti-TIGIT – che sembrava essersi spento troppo presto.