Sindrome di Sjogren, nipocalimab riduce in modo significativo l’attività di malattia grazie alla riduzione sostanziale degli autoanticorpi
Sono stati pubblicato su The Lancet i risultati completi dello studio di fase II DAHLIAS sull’impiego di nipocalimab, un anticorpo monoclonale in fase di sperimentazione, in pazienti affetti da malattia di Sjogren.
I pazienti sottoposti a infusione con il farmaco alla dose di 15 mg/kg ogni 2 settimane hanno mostrato un miglioramento significativamente maggiore di una versione modificata dell’indice di attività della malattia della sindrome di Sjögren dell’EULAR (ESSDAI) dopo 24 settimane rispetto al gruppo placebo.
Non solo: anche altre misure di efficacia hanno documentato i benefici di questo dosaggio di nipocalimab in questi pazienti, ed è per queste ragioni che è prevista la continuazione del programma di studi clinici sul farmaco con la partenza uno studio di fase III di più lunga durata.
Informazioni su nipocalimab
La sindrome di Sjögren è marcata e in larga misura guidata da un eccesso di rilascio di immunoglobuline G (IgG) e da autoanticorpi anti-IgG, con manifestazioni in più sistemi di organi.
Nipocalimab rappresenta un nuovo approccio per interrompere questo processo: è un anticorpo monoclonale in fase di sperimentazione, ad elevata affinità, completamente umano, aglicosilato e privo di effetti, che mira a bloccare selettivamente l’FcRn (un recettore per la regione costante delle immunoglobuline codificato dal gene FCGRT), per ridurre i livelli di immunoglobuline G (IgG) circolanti, compresi gli autoanticorpi e gli alloanticorpi che sono alla base di diverse patologie.
Legandosi a FcRn, in questo modo impedisce il riciclo degli anticorpi IgG in circolazione, diminuendo così il loro titolo e anche quello degli anticorpi anti-IgG.
Nipocalimab ha ottenuto la designazione Fast Track per l’HDFN (malattia emolitica del neonato) e l’anemia emolitica autoimmune calda (wAIHA) nel luglio 2019 e per la gMG nel dicembre 2021, e ha ottenuto lo status di farmaco orfano per la wAIHA nel dicembre 2019, per l’HDFN nel giugno 2020, per la gMG nel febbraio 2021, per la polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP) nell’ottobre 2021 e per la trombocitopenia alloimmune fetale e neonatale (FNAIT) nel dicembre 2023 dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense.
Recentemente, l’Agenzia europea per i medicinali, tramite il suo comitato Chmp, ha espresso un parere positivo (“positive opinion”) per nipocalimab per il trattamento della miastenia gravis gMG negli adulti e adolescenti (≥12 anni) con positività agli autoanticorpi anti-recettore dell’acetilcolina (AChR) o anti-MuSK.
Nipocalimab è l’unico trattamento sperimentale ad aver ottenuto dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense la Breakthrough Therapy Designation per la sindrome di Sjögren (novembre 2024). Inoltre, ha ricevuto la Fast Track Designation dalla FDA nell’aprile 2025. Sulla scia di questi riconoscimenti regolatori, è attualmente in corso e in fase attiva di arruolamento lo studio di fase III DAFFODIL.
Studio DAHLIAS
Disegno e obiettivi dello studio
La patogenesi della malattia di Sjögren è caratterizzata da un’alterazione dell’immunità innata e umorale, con iperattività dei linfociti B, aumento anomalo delle IgG e produzione di autoanticorpi (anti-Ro52, anti-Ro60, anti-La/SSB), presenti fino nel 90% dei pazienti.
Questi anticorpi causano disfunzioni cellulari, attivazione immunitaria e precedono la comparsa dei sintomi; un numero maggiore di specificità anticorpali è associato a forme più gravi e maggior uso di immunosoppressori.
La valutazione clinica si basa su alcuni indici EULAR: ESSPRI (sintomi riferiti dal paziente) ed ESSDAI (attività sistemica della malattia). Il ClinESSDAI, che esclude i biomarcatori biologici, evita possibili bias nei trial di farmaci che influenzano direttamente le IgG.
Nipocalimab, anticorpo monoclonale anti-recettore Fc neonatale, blocca il riciclo delle IgG, riducendo i livelli circolanti di autoanticorpi patogeni.
Lo studio DAHLIAS di fase II si è proposto di valutare l’efficacia e sicurezza di nipocalimab nei pazienti anti-Ro positivi con Sjögren moderato-severo.
Disegno dello studio
Lo studio DAHLIAS ha incluso pazienti adulti (18-75 anni) con SjD primaria moderatamente-gravemente attiva (indice totale di attività della malattia della sindrome di Sjögren della Lega Europea contro il Reumatismo [clinESSDAI] ≥6) che erano sieropositivi per gli anticorpi anti-Ro60/-Ro52 IgG.
Il trial multicentrico, ha reclutato pazienti provenienti da 69 centri dislocati in Francia, Germania, Italia, Giappone, Olanda, Polonia, Portogallo, Spagna, Taiwan e Usa.
I pazienti inclusi nel trial sono stati randomizzati, secondo uno schema 1:1:1, a trattamento con nipocalimab per via endovena (IV) 5 o 15 mg/kg, o con placebo (PBO) ogni 2 settimane (W) per 22 settimane e lo standard di cura di base consentito dal protocollo.
E’ stato scelto l’endpoint primario della variazione, rispetto al basale (BL), del punteggio clinESSDAI a W24. Il questionario normale, a 12 domini, è stato modificato a 11 per eliminare la voce relativa ai livelli di IgG. Questo ha avuto l’effetto di renderlo più rigoroso, dato che ci si aspetta che il nipocalimab riduca i livelli di IgG anche se non ha alcun impatto sui sintomi o sul coinvolgimento dei sistemi d’organo.
La sicurezza del trattamento, invece, è stata valutata fino a W30.
Risultati principali
Sono stati arruolati 163 partecipanti tra il 21 settembre 2021 e il 3 aprile 2023: 53 nel gruppo nipocalimab 5 mg/kg, 54 nel gruppo nipocalimab 15 mg/kg e 56 nel gruppo placebo. L’età media dei partecipanti era di 48,1 anni (DS: 12,12); 151 (93%) erano donne e 12 (7%) uomini.
L’analisi primaria ha mostrato, alla settimana 24, che il gruppo trattato con nipocalimab 15 mg/kg ha raggiunto l’endpoint primario, con una riduzione significativa del punteggio ClinESSDAI rispetto al placebo (-6,40 vs -3,74; p=0,0018), ad indicare un miglioramento clinico della malattia.
Il gruppo nipocalimab 5 mg/kg, invece, non ha mostrato differenze significative rispetto al placebo.
Quanto agli endpoint secondari, il dosaggio più elevato ha indotto miglioramenti coerenti e clinicamente rilevanti: riduzione del punteggio ESSDAI (-4,61 vs -2,82 con placebo) e maggiore proporzione di pazienti che hanno raggiunto risposte positive nelle scale ESSDAI-4, ClinESSDAI-4, CRESS e Sjögren’s Tool for Assessing Response, con intervalli di confidenza che escludevano lo zero, confermando l’efficacia del trattamento.
È stata inoltre osservata una tendenza al miglioramento dei sintomi soggettivi (ESSPRI: secchezza, fatica e dolore) tra le settimane 12 e 24 nel gruppo nipocalimab 15 mg/kg.
I risultati ottenuti nei pazienti del gruppo 5 mg/kg, invece, sono risultati simili al placebo.
Complessivamente, 30 partecipanti (18%) hanno interrotto lo studio prima della settimana 24, principalmente per decisione personale o eventi avversi, senza influenzare la validità dei risultati.
Safety
Quasi l’80% dei pazienti dei due gruppi trattati con nipocalimab ha manifestato eventi avversi, rispetto al 63% del gruppo placebo. Le infezioni hanno rappresentato la maggior parte della differenza: sono state riscontrate nel 60% del gruppo a basso dosaggio e nel 52% del gruppo ad alto dosaggio, rispetto al 43% del gruppo placebo.
Le infezioni gravi sono state rare (quattro pazienti in totale) e diffuse in tutti e tre i gruppi. Inoltre, sei dei pazienti trattati con nipocalimab hanno sperimentato un’attivazione di virus latenti (presumibilmente herpes zoster) rispetto ad uno assegnato al placebo. Inoltre, le reazioni all’infusione e di ipersensibilità sono state più comuni con l’agente attivo.
Implicazioni cliniche
Nel complesso, lo studio DAHLIAS fornisce la prima evidenza clinica che il blocco dei recettori Fc mediante nipocalimab può ridurre l’attività di malattia nella Sjögren moderata-severa.
Il miglioramento clinico osservato è risultato associato ad una marcata riduzione di IgG totali e autoanticorpi anti-Ro/La, confermando il ruolo patogenetico degli autoanticorpi e la rilevanza del blocco FcRn come strategia terapeutica.
I sintomi riportati dai pazienti (ESSPRI, seppur non statisticamente significativi) hanno mostrato una tendenza favorevole, segnalando possibili benefici anche sulla componente soggettiva della malattia.
La buona tollerabilità e la reversibilità delle variazioni IgG indicano un profilo di sicurezza gestibile.
Per tutti questi motivi, i risultati dello studio DAHLIAS rappresentano una prova dell’efficacia del blocco FcRn nello Sjögren e aprono la strada a studi di fase III per confermarne l’impatto clinico e a lungo termine.
Tra i limiti metodologici intrinseci ammessi dagli stessi ricercatori si segnalano: la breve durata del trial (24 settimane), che non ha consentito di valutare gli effetti a lungo termine su efficacia e sicurezza; la popolazione selezionata (solo pazienti con attività sistemica moderata-severa), escludendo forme più lievi ma sintomatiche; la limitata diversità etnica dei pazienti che riduce la generalizzabilità dei risultati, e la dimensione ridotta del campione di pazienti, non sufficientemente robusta dal punto di vista statistico, che potrebbe aver limitato le conclusioni sul beneficio soggettivo percepito dai pazienti.
Bibliografia
Ghaith N et al. Efficacy and safety of nipocalimab in patients with moderate-to-severe Sjögren’s disease (DAHLIAS): a randomised, phase 2, placebo-controlled, double-blind trial. The Lancet, 2025
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