Studio ha dimostrato l’efficacia e di telitacicept, un inibitore bifunzionale delle citochine BLyS e APRIL, in pazienti adulti affetti da lupus eritematoso sistemico
Sono stati pubblicati su NEJM i risultati di un ampio studio randomizzato di fase 3, condotto in doppio cieco e controllato con placebo su pazienti reclutati in 42 centri cinesi. Lo studio ha dimostrato l’efficacia e di telitacicept, un inibitore bifunzionale delle citochine BLyS e APRIL, in pazienti adulti affetti da lupus eritematoso sistemico (LES) attivo. Dopo 52 settimane di trattamento aggiunto alla terapia standard, telitacicept ha determinato un significativo miglioramento dell’attività di malattia rispetto al placebo, con un profilo di sicurezza accettabile ma caratterizzato da una maggiore incidenza di infezioni respiratorie superiori, riduzione delle immunoglobuline e reazioni locali nel sito di iniezione.
Razionale e obiettivi dello studio
Le cellule B, ricordano i ricercatori nell’introduzione allo studio, svolgono un ruolo centrale nella patogenesi del LES. Il fattore di stimolazione delle cellule B (BLyS) e il ligando APRIL (a proliferation-inducing ligand) favoriscono la differenziazione, la maturazione e la sopravvivenza dei linfociti B. Livelli aumentati di queste citochine sono stati documentati nei pazienti con LES e rappresentano dei bersagli terapeutici validati, come dimostrato dall’efficacia di belimumab, inibitore specifico di BLyS. Tuttavia, molte persone non rispondono o rispondono solo parzialmente a questo farmaco, suggerendo che il blocco combinato di BLyS e APRIL possa potenziare l’effetto immunomodulante.
Telitacicept è una proteina di fusione tra il dominio extracellulare del recettore TACI e il frammento Fc di IgG umane, capace di neutralizzare sia BLyS sia APRIL, inibendo l’interazione di queste citochine con i recettori B-cellulari. Studi preliminari e un trial di fase 2b avevano indicato un’efficacia promettente e un profilo di sicurezza accettabile.
L’obiettivo dello studio di fase 3 era confermare tali risultati in una popolazione più ampia di pazienti con LES attivo in trattamento di fondo stabile.
Disegno dello studio
Lo studio multicentrico, randomizzato, condotto in doppio cieco e controllato con placebo, è stato condotto in pazienti di età compresa tra 18 e 65 anni, con diagnosi di LES secondo i criteri ACR 1997 e punteggio SELENA-SLEDAI ≥8 (oppure ≥6 in presenza di ipocomplementemia o anticorpi anti-dsDNA positivi). Questi sono stati randomizzati, secondo uno schema 1:1, a trattamento con telitacicept 160 mg o placebo per via sottocutanea una volta a settimana per 52 settimane, in aggiunta alla terapia standard. La randomizzazione è stata stratificata in base al punteggio SELENA-SLEDAI ≤9 o >9 e per livelli basali di complemento.
Durante le prime 24 settimane, i corticosteroidi potevano essere temporaneamente aumentati ma dovevano ritornare entro il 25% del dosaggio iniziale o ≤5 mg di prednisone equivalente. Modifiche tardive di antimalarici o immunosoppressori comportavano esclusione per fallimento terapeutico.
L’endpoint primario era la risposta al modified SLE Responder Index 4 (SRI-4) alla settimana 52, definito come riduzione ≥4 punti del punteggio SELENA-SLEDAI, assenza di nuova attività clinica secondo il punteggio BILAG e nessun peggioramento nella valutazione globale del medico (PGA).
Tra gli endpoint secondari valutati vi erano le variazioni di alcuni singoli parametri di attività, la riduzione del dosaggio di corticosteroidi, variazioni immunologiche (Ig, complemento, cellule B, anti-dsDNA) e il tempo alla recidiva.
Caratteristiche dei pazienti
Tra ottobre 2019 e aprile 2022, su 433 soggetti valutati, 335 sono stati sottoposti a randomizzazione ad uno dei due bracci previsti dello studio (167 nel gruppo telitacicept e 168 nel gruppo placebo). L’età media era pari a 34,9 anni, la durata media di malattia 7,4 anni e il punteggio medio SELENA-SLEDAI pari a 11,5 in entrambi i gruppi, indicativo di attività moderata-severa. Il 92% dei partecipanti era di sesso femminile.
Le manifestazioni più frequenti erano mucocutanee, immunologiche e renali; oltre due terzi dei pazienti erano in terapia concomitante con corticosteroidi associati ad antimalarici e immunosoppressori, e il 72% assumeva più di 7,5 mg/die di prednisone o equivalente.
La positività per anticorpi anti-dsDNA era presente in circa il 60% dei casi.
Risultati principali
Alla settimana 52, la risposta al modified SRI-4 (endpoint primario dello studio) è stata ottenuta dal 67,1% dei pazienti trattati con telitacicept contro il 32,7% di quelli trattati con placebo (differenza aggiustata: 34,5 punti percentuali; IC95: 24,3–44,7; p<0,001).
Una riduzione ≥4 punti del SELENA-SLEDAI è stata raggiunta nel 70,1% del gruppo telitacicept e nel 40,5% del gruppo placebo.
Il miglioramento della PGA media è stato di -0,79 rispetto a -0,4 nel gruppo placebo. Una quota maggiore di pazienti trattati con telitacicept ha potuto ridurre la dose di corticosteroidi a ≤7,5 mg/die o di almeno il 25% rispetto al basale (44,9% vs 34,7%).
Il tempo mediano alla recidiva è risultato significativamente più lungo con telitacicept (198 vs 115 giorni; HR: 0,57; IC 95%: 0,44–0,74).
Tra i pazienti con proteinuria elevata al basale, una riduzione ≥0,5 g/24h o un valore ≤0,5 g/24h è stata osservata nel 71,8% dei casi trattati e nel 55,1% dei controlli.
Le variazioni dei livelli sierici di IgG, IgA, IgM, C3 e C4 hanno confermato l’attività biologica del farmaco, con riduzione significativa delle immunoglobuline e normalizzazione parziale del complemento.
Safety
Sul piano della sicurezza, eventi avversi di qualsiasi grado si sono verificati nel 91,6% dei pazienti nel gruppo telitacicept e nell’84,5% del gruppo placebo, prevalentemente di intensità lieve o moderata.
Gli eventi ritenuti correlati al trattamento erano più frequenti con telitacicept (74,9% vs 50%). Le reazioni più comuni comprendevano infezioni delle vie respiratorie superiori (31,7% vs 19%), riduzione dei livelli sierici di IgG (15,6% vs 1,2%) e IgM (15,0% vs 0,6%), nonché reazioni nel sito di iniezione (12,6% vs 0,6%), generalmente transitorie.
Gli eventi avversi gravi sono stati meno frequenti nel gruppo telitacicept (7,2%) rispetto al placebo (14,3%). Due eventi seri considerati correlati al trattamento (herpes zoster e enterite) si sono verificati nel gruppo attivo; non si sono registrati decessi.
Implicazioni cliniche
Nel complesso, telitacicept ha dimostrato una robusta efficacia clinica nel ridurre l’attività del LES e nel prolungare il tempo alla riacutizzazione. L’effetto duale sulla maturazione e sulla sopravvivenza delle cellule B può tradursi in una riduzione più profonda dell’attività autoanticorpale.
Il profilo di sicurezza, pur mostrando un incremento prevedibile di infezioni lievi e riduzione delle immunoglobuline, è risultato globalmente favorevole, senza aumento di eventi avversi gravi o morti.
Telitacicept, pertanto, potrebbe rappresentare una nuova opzione terapeutica per i pazienti con LES attivo non adeguatamente controllato dalla terapia convenzionale o dai biologici anti-BLyS già disponibili.
Limiti dello studio
Lo studio ha coinvolto esclusivamente pazienti cinesi, limitando la generalizzabilità dei risultati a popolazioni di diversa etnia e background genetico. Sono stati esclusi i soggetti con nefriti gravi o coinvolgimento del sistema nervoso centrale, per cui non è possibile estendere le conclusioni a tali sottogruppi.
La possibilità di ridurre i corticosteroidi non era un obiettivo obbligatorio, il che può aver sottostimato il beneficio steroid-sparing.
Infine, titoli anticorpali anti-dsDNA non sono stati quantificati, ma solo classificati come positivi o negativi, limitando l’interpretazione degli effetti immunologici. Infine, la pandemia di COVID-19 ha comportato un tasso di abbandono superiore al previsto (circa il 9%), anche se bilanciato tra i gruppi in studio.
Bibliografia
van Vollenhoven RF, et al “A phase 3 trial of telitacicept for systemic lupus erythematosus” N Engl J Med 2025; DOI: 10.1056/NEJMoa2414719.
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