Il trattamento con ensifentrina migliora in modo significativo la funzione polmonare, riduce la dispnea e migliora la qualità della vita nei pazienti affetti da BPCO, soprattutto alla dose di 3 mg
Il trattamento con ensifentrina migliora in modo significativo la funzione polmonare, riduce la dispnea e migliora la qualità della vita nei pazienti affetti da BPCO, soprattutto alla dose di 3 mg. Questi benefici, insieme a un profilo di sicurezza stabile, ne supportano l’impiego come terapia aggiuntiva nella gestione della BPCO.
Queste le conoscenze, ad oggi, sull’impiego di ensifentrina nel trattamento della BPCO – il solo inibitore di PDE3/PDE4 ad oggi sviluppato per il trattamento della Bpco approvato per questa indicazione terapeutica dall’ente regolatorio Usa (Fda) (attualmente allo studio anche nell’asma e nella fibrosi cistica) (1).
Nuove analisi post-hoc degli studi registrativi ENHANCE (2,3) e nuove osservazioni sperimentali pre-cliniche (4,5), presentate al congresso ERS ad Amsterdam, hanno fornito nuovi dati a favore dell’impiego di questo farmaco nel trattamento della BPCO.
Di seguito una breve rassegna dei risultati presentati al congresso.
Razionale d’impiego di ensifentrina nella BPCO
Ensifentrina, un nuovo doppio inibitore della fosfodiesterasi 3 (PDE3) e della fosfodiesterasi 4 (PDE4), rappresenta un’opzione terapeutica emergente che sembra essere in grado di affrontare alcune delle limitazioni dei trattamenti attuali per la BPCO. PDE3 e PDE4 sono enzimi che svolgono ruoli distinti nella regolazione del tono della muscolatura liscia delle vie aeree e dell’infiammazione, rispettivamente. Inibendo entrambi gli enzimi simultaneamente, ensifentrina esercita effetti broncodilatatori attraverso l’inibizione della PDE3 ed effetti anti-infiammatori tramite l’inibizione della PDE4. Questo duplice meccanismo d’azione distingue ensifentrina dai trattamenti convenzionali, che in genere si concentrano o sulla broncodilatazione o sulla riduzione dell’infiammazione, ma non su entrambe. Di conseguenza, ensifentrina ha suscitato un notevole interesse come potenziale rivoluzione nel trattamento della BPCO e di altre malattie respiratorie.
Cenni sugli studi ENHANCE
Il programma di studi registrativi ENHANCE comprendeva due studi multicentrici, globali, randomizzati, in doppio cieco, a gruppi paralleli e controllati con placebo, che hanno arruolato pazienti di età compresa tra 40 e 80 anni con BPCO da moderata a grave (FEV₁ post-broncodilatatore pari al 30-70% del valore previsto; rapporto FEV₁/FVC <0,7; punteggio mMRC ≥2) e che erano fumatori attuali o ex fumatori (≥10 pacchetti-anno).
I pazienti sono stati randomizzati (rapporto 5:3) a trattamento con ensifentrina nebulizzata 3 mg o placebo due volte al giorno tramite un nebulizzatore a getto standard per 24 settimane. I farmaci di mantenimento per la BPCO consentiti includevano nessun farmaco di mantenimento o un singolo broncodilatatore a lunga durata d’azione (LABA o LAMA, con o senza ICS) in terapia stabile. Non era permesso iniziare o interrompere i farmaci di mantenimento per la BPCO durante lo studio.
L’endpoint primario era la variazione rispetto al basale dell’FEV₁ medio (AUC₀₋₁₂h) alla Settimana 12.
L’Indice di Dispnea di Transizione (TDI) e il Questionario Respiratorio di St. George (SGRQ) sono stati valutati alle settimane 6, 12 e 24.
Il punteggio totale dell’Evaluating Respiratory Symptoms (E-RS) è stato valutato quotidianamente e calcolato come media settimanale alle settimane 6, 12 e 24.
Prima analisi post-hoc: efficacia di ensifentrina nella BPCO sulla sintomatologia e la qualità della vita in base al livello basale di dispnea
È stata condotta un’analisi post-hoc combinata dei sintomi e della qualità di vita nei pazienti con punteggio mMRC basale pari a 2 o 3. I pazienti con mMRC = 4 (ensifentrina, n=22; placebo, n=20) sono stati esclusi da questa analisi a causa della dimensione ridotta del campione.
La popolazione includeva 967 pazienti con mMRC al basale = 2 (ensifentrine, n = 608; placebo, n = 359) e 540 pazienti con mMRC al basale = 3 (ensifentrine, n = 345; placebo, n = 195).
Ensifentrina ha determinato miglioramenti significativi nel punteggio TDI e nel punteggio totale E-RS rispetto al placebo alle settimane 6, 12 e 24, indipendentemente dal valore di mMRC al basale (tutti p<0,05). Il farmaco, inoltre, ha indotto, inoltre, miglioramenti di entità maggiore del punteggio totale SGRQ alle settimane 6, 12 e 24 rispetto al placebo, indipendentemente dal valore di mMRC al basale.
Una percentuale più elevata di pazienti trattati con ensifentrina ha raggiunto un miglioramento clinicamente significativo relativo a TDI (differenza minima clinicamente importante [MCID] ≥1), all’E-RS (MCID ≤−2) e al SGRQ (MCID ≤−4) rispetto al placebo in tutti i punti temporali considerati.
Pertanto, i risultati di questa analisi post-hoc degli studi ENHANCE hanno mostrato che il trattamento con ensifentrina ha prodotto miglioramenti precoci, duraturi e clinicamente significativi nei sintomi e nella qualità della vita nei pazienti con BPCO da moderata a severa, indipendentemente dal livello di dispnea al basale.
Seconda analisi post-hoc: efficacia di ensifentrina nella BPCO su funzione polmonare ed esacerbazioni in base al livello basale di dispnea
In questa analisi post-hoc dei dati aggregati degli studio ENHANCE, è stata valutata l’efficacia di ensifentrina sulla funzionalità polmonare e l’incidenza di riacutizzazioni moderate/gravi in pazienti con BPCP e mMRC al basale pari a 2 o 3. La popolazione aggregata comprendeva 967 pazienti con mMRC al basale = 2 (ensifentrina n = 608; placebo, n = 359) e 540 pazienti con mMRC al basale = 3 (ensifentrina n = 345; placebo, n = 195).
Un miglioramento significativamente maggiore di FEV₁ AUC₀₋₁₂h alla settimana 12, del picco di FEV₁ e del FEV₁ minimo serale (tutti p<0,05) è stato osservato nei pazienti trattati con ensifentrina rispetto a quelli trattati con placebo, indipendentemente dal valore di mMRC al basale. Inoltre, mel corso di 24 settimane, il tasso di riacutizzazioni moderate/gravi è stato ridotto con ensifentrina rispetto al placebo del 42% nel gruppo con mMRC=2 e del 45% nel gruppo con mMRC=3 (entrambi p<0,05).
Il rischio di riacutizzazione moderata/grave è stato ridotto del 44% nel gruppo mMRC=2 e del 46% nel gruppo mMRC=3 (entrambi p<0,05).
Pertanto, alla luce di questi dati, da questa analisi post-hoc degli studi ENHANCE è emerso che ensifentrina ha dimostrato miglioramenti significativi della funzionalità polmonare e una riduzione del tasso e del rischio di riacutizzazioni moderate/gravi, indipendentemente dal livello di mMRC al basale.
Questi risultati, pertanto, suffragano l’impiego di ensifentrina in un’ampia popolazione di pazienti con BPCO di grado moderato-severo.
Primo studio sperimentale preclinico: ensifentrina potenzia la broncodilatazione e agisce in sinergia con le terapie inalatorie standard nelle vie aeree iperreattive della BPCO.
I trattamenti attuali per la BPCO prevedono combinazioni di LAMA, LABA e ICS. Questo studio, condotto dalla prof.ssa Paola Rogliani (Università di Roma Tor Vergata, presidente Società Italiana di Pneumologia), ha esplorato l’effetto sinergico ex vivo dell’inibitore duale della PDE3/4, ensifentrina, da solo e in combinazione con le terapie inalatorie standard per la BPCO.
A tal scopo, bronchi subsegmentali umani sono stati isolati da donatori affetti da BPCO e stimolati con LPS (2 ore, 300 ng/mL). Le risposte di rilassamento sono state misurate in bronchi con epitelio intatto (EP+) e denudato (EP−), precontratti con carbacolo (EC70) e stimolati mediante stimolazione elettrica di campo (EFS; 3–25 Hz). Ensifentrina è stata valutata anche in combinazione con formoterolo fumarato (FF), glicopirronio bromuro (GB) e beclometasone dipropionato (BDP). La sinergia è stata valutata tramite il modello Bliss-Loewe Uncertainty Range (BLUR).
Dai risultati è emerso che ensifentrina ha indotto un effetto broncorilassante significativo in risposta a CCh (Emax 81,72 ± 6,55%, pEC50 4,83 ± 0,12) e a EFS (Emax −29,01 ± 2,50%, p<0,05), indipendentemente dall’integrità dell’epitelio (EP+ vs EP−, p>0,05).
È stata osservata la presenza di sinergia a basse concentrazioni di ensifentrine (EC30) in combinazione con GB (+17,50 ± 3,08%), BDP/FF (+18,65 ± 6,26%), FF/GB (+19,28 ± 3,77%) e BDP/FF/GB (+19,39 ± 3,06%); un effetto additivo è stato osservato con FF.
A concentrazioni più elevate (EC50), la sinergia è risultata evidente con FF/GB (+16,21 ± 2,97%) e BDP/FF/GB (+14,63 ± 1,88%).
Alla luce di questi dati emerge, pertanto, che ensifentrina determina una broncodilatazione efficace nelle vie aeree iperreattive umane affette da BPCO, indipendentemente dall’integrità epiteliale, mostrando sinergia in combinazione con le terapie inalatorie comunemente utilizzate (LAMA, LABA/LAMA, ICS/LABA, ICS/LABA/LAMA).
Questi risultati suggeriscono che ensifentrina rappresenta, pertanto, un utile complemento terapeutico per la BPCO, in linea con i dati degli studi di fase 3 ENHANCE.
Secondo studio sperimentale preclinico: nuove evidenze sull’azione antinfiammatoria di ensifentrina nella BPCO.
L’ensifentrina possiede sia attività broncodilatatrice che antinfiammatoria. Questo studio, presentato al congresso dal prof. Luigi Calzetta (Università di Parma) e realizzato insieme alla prof.ssa Paola Rogliani ha valutato l’effetto di ensifentrina sull’infiammazione delle vie aeree utilizzando un modello umano ex vivo di BPCO.
Bronchi subsegmentari isolati da donatori con BPCO sono stati stimolati con lipopolisaccaride (LPS; 2 ore, 300 ng/mL). Gli esperimenti sono stati condotti su vie aeree con epitelio integro (EP+) e denudato (EP–). Gli effetti di ensifentrina sulla risposta infiammatoria indotta da LPS sono stati valutati misurando un ampio pannello di citochine, chemochine e allarmine (MCP-1, EGF, GM-CSF, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10, IL-25, IL-33, TNF-α, TSLP, TGF-β1, TGF-β3) nel surnatante, mediante saggi ELISA e Luminex.
La stimolazione con LPS ha determinato un aumento significativo del rilascio di fattori pro-infiammatori rispetto al tessuto non stimolato (+35,20 ± 8,43%, P<0,05). Le analisi preliminari hanno mostrato che, ad alte concentrazioni (>10 μM), l’ensifentrina aboliva la risposta infiammatoria, con livelli di citochine, chemochine e alarmini non rilevabili nei bronchi EP+.
L’analisi specifica del TNF-α mediante tecnologia Luminex ha evidenziato una riduzione significativa del suo rilascio nei bronchi EP+, con un Emax del 73,5 ± 4,6% e un EC50 di 1,0 ± 0,2 μM. Non sono state osservate differenze significative (P>0,05) nei bronchi EP–.
In conclusione, ensifentrina riduce efficacemente il rilascio di citochine, chemochine e allarmine nelle vie aeree di pazienti con BPCO stimolate con LPS, indipendentemente dall’integrità dell’epitelio bronchiale. Questi risultati suffragano il potenziale di ensifentrina come terapia aggiuntiva nella gestione della BPCO e contribuiscono a spiegare la sua efficacia nel ridurre il rischio di riacutizzazioni, come evidenziato dagli studi ENHANCE.