Tumore della vescica: KEYNOTE-905 è il quinto studio di un regime a base di pembrolizumab che dimostra un beneficio di sopravvivenza globale negli stadi precoci di malattia
Pembrolizumab, farmaco immunoterapico, più enfortumab vedotin, somministrati prima e dopo la chirurgia (cistectomia radicale), riducono il rischio di insorgenza di nuovi eventi del 60% e il rischio di morte del 50% rispetto alla sola chirurgia, l’attuale standard di cura, nei pazienti con tumore della vescica muscolo-invasivo (MIBC) che non sono eleggibili o che hanno rifiutato la chemioterapia a base di platino. Questi dati dello studio KEYNOTE-905/EV-303 sono stati presentati per la prima volta in una sessione del Presidential Symposium del Congresso 2025 della European Society for Medical Oncology (ESMO) (Presentation #LBA2) e sono stati selezionati per la conferenza stampa ufficiale del Congresso.
Al follow-up mediano di 25,6 mesi, il trattamento perioperatorio con pembrolizumab più enfortumab vedotin ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante in sopravvivenza libera da eventi (EFS), l’endpoint primario dello studio, riducendone il rischio del 60% (HR=0,40 [CI 95%: 0,28-0,57]; p<0.0001) rispetto alla sola chirurgia nei pazienti con MIBC non eleggibili o che hanno rifiutato la chemioterapia a base di cisplatino. La EFS mediana non è stata raggiunta [NR] (CI 95%: 37,3-NR) con il regime pembrolizumab più enfortumab vedotin rispetto a 15,7 mesi (CI 95%: 10,3-20,5) con la sola chirurgia.
“Per decenni, i pazienti affetti da tumore della vescica muscolo-invasivo non eleggibili al trattamento con cisplatino hanno avuto a disposizione opzioni terapeutiche limitate, spesso ricorrendo esclusivamente alla chirurgia – afferma Giuseppe Procopio, Direttore del Programma Prostata e della struttura Dipartimentale di Oncologia Medica Genitourinaria, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano -. Lo studio KEYNOTE-905/EV-303 dimostra, per la prima volta, che una terapia perioperatoria riduce il rischio di recidiva ed aumenta la sopravvivenza dei pazienti con carcinoma della vescica muscolo infiltrante. La pratica clinica è destinata a cambiare con la terapia pembrolizumab più enfortumab vedotin per i pazienti non candidabili o che rifiutano la chemioterapia”.
Nel 2024, in Italia, sono stati stimati circa 31.000 nuovi casi di tumore della vescica, che è una delle neoplasie più frequenti. “Al Congresso ESMO 2025 sono stati presentati dati particolarmente rilevanti sull’impiego della combinazione enfortumab vedotin e pembrolizumab come terapia neoadiuvante e adiuvante del carcinoma uroteliale nei pazienti non candidabili o che rifiutano la chemioterapia – spiega Patrizia Giannatempo, Dirigente della struttura Dipartimentale di Oncologia Medica Genitourinaria, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano -. Si tratta di un risultato molto importante per i nostri pazienti: più del 70% è libero da malattia a 2 anni e potenzialmente guarito. È un traguardo senza precedenti in una popolazione composta in gran parte da pazienti non eleggibili al cisplatino, finora privi di opzioni di cura efficaci”.
Pembrolizumab più enfortumab vedotin ha dimostrato anche un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante degli endpoint secondari chiave di sopravvivenza globale (OS) e del tasso di risposta patologica completa (pCR). Pembrolizumab più enfortumab vedotin ha ridotto il rischio di morte del 50% (HR=0,50 [CI 95%: 0,33-0,74]; p=0,0002) rispetto alla chirurgia. Nei pazienti trattati con il regime pembrolizumab più enfortumab vedotin, la OS mediana non è stata raggiunta (CI 95%, NR-NR) rispetto a 41,7 mesi (CI 95%: 31,8-NR) nei pazienti sottoposti alla sola chirurgia. Il tasso di pCR è aumentato dal 8,6% nei pazienti trattati con la sola chirurgia (n=15/174) al 57,1% in quelli trattati con pembrolizumab più enfortumab vedotin perioperatori (n=97/170), un aumento stimato del 48,3% (CI 95%, 39,5-56,5; p<0.000001).
“Pembrolizumab più enfortumab vedotin ha dimostrato un’altra volta un miglioramento significativo della sopravvivenza nei pazienti con tumore della vescica, questa volta in uno stadio precoce di malattia, come mostrano i risultati dello studio KEYNOTE-905”, dichiara Marjorie Green, senior vice president and head of oncology, global clinical development, Merck Research Laboratories. “Questi dati – provenienti dal primo studio di Fase 3 positivo condotto in questa tipologia di pazienti – rappresentano un potenziale cambiamento della pratica clinica in grado di rispondere ad un importante bisogno clinico non soddisfatto”.
Lo studio, che valuta pembrolizumab di MSD, una terapia anti-PD-1, più enfortumab vedotin, un anticorpo farmaco coniugato (ADC), è stato condotto, a livello globale, in collaborazione con Pfizer (precedentemente Seagen) e Astellas. Le aziende intendono presentare questi risultati alle autorità regolatorie in tutto il mondo. Pembrolizumab più enfortumab vedotin è attualmente approvato per il trattamento dei pazienti adulti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico (la/mUC) negli Stati Uniti, nell’Unione Europea (EU), in Giappone e in numerosi altri Paesi sulla base dei risultati dello studio di Fase 3 KEYNOTE-A39, già noto come EV-302.
Altri studi di Fase 3 stanno attualmente valutando pembrolizumab nei vari stadi del tumore della vescica, tra cui quello muscolo-invasivo, non muscolo-invasivo e nella malattia metastatica. Tre di questi studi sono nel MIBC, KEYNOTE-B15 (NCT04700124), già noto come EV-304 condotto in colaborazione con Pfizer e Astellas, KEYNOTE-866 (NCT03924856) e KEYNOTE-992 (NCT04241185). Pembrolizumab viene anche analizzato in combinazione con induzione di Bacillus Calmette-Guerin (BCG) nei pazienti con NMIBC nello studio di Fase 3 KEYNOTE-676 (NCT03711032).
Disegno dello studio e dati aggiuntivi di KEYNOTE-905
KEYNOTE-905, già noto come EV-303, è uno studio di Fase 3 in aperto, randomizzato, multi-braccio, controllato (ClinicalTrials.gov, NCT03924895 ) che valuta pembrolizumab perioperatorio, con o senza enfortumab vedotin, rispetto alla sola chirurgia nei pazienti con MIBC non eleggibili o che hanno rifiutato la chemioterapia a base di cisplatino. Lo studio ha arruolato 595 pazienti randomizzati a ricevere:
- Braccio A: tre cicli di pembrolizumab neoadiuvante, seguiti da chirurgia per la rimozione della vescica (cistectomia radicale), seguito da 14 cicli di pembrolizumab adiuvante;
- Braccio B: solo chirurgia;
- Braccio C: tre cicli di pembrolizumab neoadiuvante più enfortumab vedotin, seguiti da chirurgia per la rimozione della vescica (cistectomia radicale), seguita da pembrolizumab adiuvante per sei cicli più enfortumab vedotin e otto cicli del solo pembrolizumab.
L’obiettivo primario di questo studio è confrontare EFS tra il braccio C e il braccio B. Gli obiettivi secondari chiave sono confrontare la sopravvivenza globale (OS) e la differenza nel tasso di pCR tra il braccio C e il braccio B, nonché EFS, OS e la differenza nel tasso di pCR tra il braccio A e il braccio B. Lo studio è ancora in corso per testare le ipotesi tra il braccio A e il braccio B.
Il profilo di sicurezza di pembrolizumab più enfortumab vedotin in questo studio è risultato coerente con i profili di sicurezza noti di ciascun agente. Eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) si sono verificati nel 100% dei pazienti trattati con pembrolizumab (n=167) e nel 64,8% dei pazienti sottoposti a sola chirurgia (n=103); i TEAE di Grado ≥3 si sono verificati nel 71,3% (n=119) vs 45,9% (n=73) rispettivamente. I TEAE più frequenti di Grado ≥3 di particolare interesse (sulla base di elenchi predefiniti distinti per ciascun farmaco) sono state le reazioni cutanee.
Il tumore della vescica
Il tumore della vescica è il nono tumore più comune al mondo, diagnosticato in oltre 614.000 pazienti ogni anno a livello globale. Il tumore della vescica muscolo-invasivo rappresenta circa il 30% di tutti i casi di tumore della vescica. Il trattamento standard dei pazienti con MIBC è la chemioterapia neoadiuvante a base di cisplatino seguita da intervento chirurgico che ha dimostrato di prolungare la sopravvivenza. Tuttavia, circa la metà dei pazienti con MIBC non è idonea a ricevere cisplatino, dispone di opzioni terapeutiche limitate e in genere viene sottoposta al solo intervento chirurgico.
Il programma clinico di MSD nel tumore in stadio iniziale
Individuare il cancro in una fase precoce può offrire ai pazienti maggiori possibilità di sopravvivenza a lungo termine. Molti tumori sono considerati più trattabili e potenzialmente curabili nella fase iniziale della malattia. Sulla base della profonda conoscenza del ruolo di pembrolizumab nei tumori in fase avanzata, MSD sta valutando il portfolio di farmaci e candidati alla pipeline nelle fasi inziali di malattia, con più di 30 studi registrativi in corso in vari tipi di tumore.