Sclerosi multipla pediatrica: secondo nuovi studi, ocrelizumab riduce le ricadute e l’attività di malattia meglio di fingolimod
In un trial di non inferiorità presentato all’ECTRIMS 2025, ocrelizumab si è dimostrato non inferiore a fingolimod nel trattamento della sclerosi multipla a insorgenza pediatrica (POMS). I risultati mostrano un miglior profilo di tollerabilità e una riduzione più marcata dell’attività della malattia alla risonanza magnetica, aprendo la prospettiva che, se approvato, ocrelizumab possa rappresentare un’opzione efficace e ben tollerata per i pazienti pediatrici affetti da forma recidivante-remittente.
Il contesto clinico: pochi strumenti, grandi esigenze
La POMS è una forma rara ma severa di sclerosi multipla, rappresentando circa il 3-5 % dei casi totali. I pazienti pediatrici hanno alto rischio di evoluzione verso disabilità a causa del lungo arco di malattia e dell’alta attività infiammatoria nella fase iniziale. Attualmente, fingolimod è l’unico farmaco approvato negli Stati Uniti per uso pediatrico (da 10 anni in su) per la forma recidivante-remittente, ma la sua efficacia, anche se utile, non è sempre sufficiente. Il bisogno di opzioni più potenti e sicure è ben noto nella comunità neurologica.
Il trial OPERETTA 2: disegno e risultati chiave
Disegno
Il trial ha arruolato 187 pazienti tra i 10 e i 17 anni con MS recidivante-remittente di esordio pediatrico, randomizzati 1:1 a ricevere ocrelizumab (600 mg via infusione ogni 24 settimane) oppure fingolimod orale 0,5 mg giornaliero, con doppio cieco e doppio dummy. Il disegno prevede anche un’estensione open-label di almeno 144 settimane. (NCT05123703)
Efficacia sulle ricadute
L’endpoint principale di non inferiorità è stato soddisfatto: ocrelizumab ha ridotto il tasso annualizzato di ricadute (ARR) del 48 % rispetto a fingolimod (0,07 vs 0,14). A partire dalla settimana 24, ocrelizumab ha ottenuto una quasi completa soppressione delle ricadute durante il follow-up. Inoltre, il 31,2 % delle ricadute nel braccio fingolimod era giudicato severo, contro nessuna nel gruppo ocrelizumab. Tutte le ricadute trattate nel gruppo ocrelizumab si sono risolte senza esiti permanenti, mentre nel gruppo fingolimod 3 su 16 non hanno recuperato del tutto.
Attività con immagini cerebrali
Anche sugli endpoint secondari legati alla risonanza magnetica, ocrelizumab ha dimostrato un vantaggio significativo rispetto a fingolimod. In particolare, il farmaco è stato associato a una riduzione del 48% delle lesioni T2 annualizzate, con una media di 3,83 nuove lesioni contro le 7,28 osservate nel gruppo di controllo.
La differenza tra i due trattamenti è emersa molto precocemente: già alla settimana 24 solo il 6,5% dei pazienti trattati con ocrelizumab presentava nuove lesioni T2, rispetto al 42,5% del gruppo fingolimod. Una tendenza che si è consolidata con il passare del tempo, fino a diventare ancora più evidente alla settimana 96, quando nessuno dei pazienti trattati con ocrelizumab mostrava nuove lesioni, mentre nel gruppo di confronto la percentuale era rimasta elevata, pari al 41,4%.
Un ulteriore beneficio è stato osservato anche sulle lesioni T1 captanti gadolinio, indice di attività infiammatoria acuta: alla settimana 12, la loro presenza è risultata inferiore dell’88% con ocrelizumab (4,3% contro 15,9% con fingolimod). Questi dati confermano la capacità del farmaco non solo di ridurre la frequenza delle ricadute cliniche, ma anche di limitare in modo marcato l’attività di malattia a livello cerebrale, uno degli obiettivi più rilevanti nella gestione della sclerosi multipla pediatrica.
Sicurezza e tollerabilità
Nel complesso, il profilo di sicurezza di ocrelizumab si è dimostrato favorevole, o comunque del tutto paragonabile a quello di fingolimod. La percentuale di eventi avversi seri è risultata leggermente inferiore nel gruppo trattato con ocrelizumab (6,5% contro 8,5%), e nessun paziente ha dovuto interrompere la terapia per questo motivo, mentre nel gruppo fingolimod le sospensioni sono state pari al 3,3%.
Un dato emerso riguarda l’incidenza più elevata di infezioni lievi tra i bambini trattati con ocrelizumab (73,1% contro 58,7%). Tuttavia, se si considera la durata complessiva dell’esposizione al farmaco, il tasso medio annuo di infezioni risulta solo modestamente superiore (1,5 contro 1,2 episodi), senza differenze sostanziali nella quota di infezioni gravi, che è rimasta pressoché identica nei due gruppi (3,2% contro 3,3%).
Un aspetto inatteso è stata la frequenza più alta delle reazioni correlate all’infusione (IRR) nei pazienti che ricevevano ocrelizumab (48,4% contro 23,9%). Queste reazioni, nella grande maggioranza dei casi, si sono rivelate lievi o moderate e facilmente gestibili. Come ha sottolineato la professoressa Brenda Banwell, la comparsa di IRR non riguarda esclusivamente il braccio ocrelizumab: anche nel gruppo placebo è stato registrato un tasso sorprendentemente elevato, superiore al 20%, un dato che complica l’interpretazione di questa differenza.
Il programma di studio prosegue con l’estensione in aperto, che prevede il passaggio dei pazienti dal fingolimod a ocrelizumab, dopo un breve periodo di washout, consentendo così di raccogliere ulteriori dati a lungo termine sulla sicurezza e sulla tollerabilità della terapia nei più giovani.
Supporto da studi precedenti e dose pediatrica
Lo studio di fase II OPERETTA I ha avuto un ruolo fondamentale nel definire il corretto schema posologico di ocrelizumab per i pazienti pediatrici: è emerso che la dose ottimale è di 300 mg ogni 24 settimane per i bambini con peso inferiore a 35 kg, mentre per quelli con peso pari o superiore a 35 kg la dose adeguata è di 600 mg, sempre con la stessa cadenza semestrale.
Parallelamente, alcune esperienze osservazionali hanno fornito ulteriori indicazioni incoraggianti. In piccoli gruppi di pazienti pediatrici trattati off-label con ocrelizumab – come in uno studio retrospettivo che ha coinvolto 29 bambini – è stata documentata una riduzione del tasso annualizzato di ricadute (ARR) fino al 97%, accompagnata da una stabilità nei punteggi della scala EDSS, che misura la progressione della disabilità.
Anche i dati a lungo termine negli adulti rafforzano il profilo di efficacia e sicurezza del farmaco. Le estensioni degli studi registrativi OPERA I e II hanno infatti dimostrato che un trattamento precoce e continuativo con ocrelizumab consente di mantenere un beneficio duraturo, riducendo ricadute e progressione di malattia, oltre a preservare i volumi cerebrali. Importante sottolineare che, in questi follow-up estesi, non sono emerse nuove problematiche di sicurezza clinicamente rilevanti.
Questioni aperte e prospettive future
Uno dei punti centrali emersi con i risultati di OPERETTA 2 riguarda la prospettiva a lungo termine. Se i benefici osservati sul controllo delle ricadute e sull’attività di malattia si confermassero negli anni, ocrelizumab potrebbe diventare uno strumento in grado di modificare in maniera sostanziale il decorso della sclerosi multipla pediatrica. Tuttavia, resta fondamentale valutare con attenzione la sicurezza a lungo termine: nei bambini, che potenzialmente riceveranno la terapia per decenni, il principale timore è rappresentato dal rischio di ipogammaglobulinemia e da un’eventuale maggiore predisposizione a infezioni croniche. Diversi esperti sottolineano quindi la necessità di un monitoraggio accurato e prolungato.
Un altro aspetto chiave è la personalizzazione della scelta terapeutica. In futuro, la decisione se trattare con ocrelizumab, fingolimod o altre terapie modificanti la malattia potrà basarsi sempre più su biomarcatori, profili immunologici e sul rischio individuale del singolo paziente, in un’ottica di medicina di precisione.
Sul piano regolatorio, è bene ricordare che ocrelizumab non ha ancora ricevuto approvazioni specifiche per l’uso pediatrico: i dati di OPERETTA 2 saranno dunque determinanti per ottenere un’estensione di indicazione in questo setting.
Infine, resta aperta la questione economica. Come altri trattamenti innovativi, ocrelizumab ha un costo elevato e questo potrebbe rappresentare un ostacolo alla diffusione su larga scala. Sarà quindi cruciale che i sistemi sanitari valutino modelli di rimborso sostenibili per garantire equità di accesso, soprattutto considerando la rilevanza clinica di intervenire precocemente nei pazienti più giovani.
Conclusione
Il trial OPERETTA 2 rappresenta un passo importante nel trattamento della sclerosi multipla a insorgenza pediatrica. Ocrelizumab, grazie alla sua efficacia su ricadute e risonanza magnetica e a un profilo di sicurezza promettente, potrebbe trasformarsi in una opzione di riferimento per i pazienti giovani. Tuttavia, il viaggio verso l’approvazione e l’uso clinico diffuso richiede ulteriori conferme, monitoraggio a lungo termine e un’attenzione particolare alla sostenibilità.
Bibliografia
Banwell B, et al. Efficacy and safety of ocrelizumab versus fingolimod in pediatric-onset multiple sclerosis: results from the phase 3 OPERETTA 2 trial. Presented at: European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) Congress 2025; October 8–11, 2025; Barcelona, Spain.
Hoffmann-La Roche. A Study to Evaluate Safety and Efficacy of Ocrelizumab in Comparison With Fingolimod in Children and Adolescents With Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis (RRMS) (Operetta 2). In: ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US). Identificativo ClinicalTrials.gov: NCT05123703. leggi