Ipertensione arteriosa polmonare, dallo studio HYPERION arrivano dati positivi su sotatercept iniziato appena dopo la diagnosi di malattia
L’aggiunta di sotatercept alla terapia standard in pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare (PAH) diagnosticata di recente ha ridotto il rischio di peggioramento clinico di malattia.
Questo il responso di HYPERION, un trial clinico randomizzato presentato al congresso della European Respiratory Society ad Amsterdam e, contemporaneamente, pubblicato sulla rivista NEJM.
Razionale d’impiego di sotatercept e obiettivi dello studio
L’ipertensione arteriosa polmonare (PAH) rappresenta una patologia rara, progressiva e potenzialmente fatale, caratterizzata da un aumento della pressione nelle arterie polmonari e da un progressivo sovraccarico cardiaco.
Sotatercept, un inibitore del segnale dell’activina di prima classe, agisce modulando la proliferazione vascolare e migliorando l’equilibrio tra segnali pro- e antiproliferativi nei vasi polmonari. Nei modelli preclinici, questa molecola ha mostrato la capacità di ridurre lo spessore delle pareti vascolari, migliorare l’emodinamica e parzialmente invertire il rimodellamento ventricolare destro.
Il farmaco era stato precedentemente testato in due trial di fase 3 su pazienti con PAH prevalentemente cronica, con diagnosi mediana effettuata otto anni prima dell’inclusione negli studi. Tuttavia, non vi erano dati sull’efficacia del farmaco nei pazienti nel primo anno dalla diagnosi, un gap che lo studio HYPERION si è proposto di colmare.
Lo studio HYPERION
Disegno dello studio
Lo studio HYPERION è stato un trial clinico di fase 3 che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di sotatercept in pazienti con PAH diagnosticata da meno di un anno. I ricercatori hanno arruolato in questo trial 320 pazienti adulti, aventi un’ età media di 56 anni, con una preponderanza di donne (72%), la maggior parte in terapia di combinazione di fondo (doppia o tripla) e con rischio intermedio o intermedio-basso secondo i punteggi COMPERA 2.0 e REVEAL Lite 2. Solo il 17% dei pazienti era in trattamento con prostacicline.
I pazienti, tutti in classe funzionale WHO II o III, sono stati randomizzati, secondo uno schema 1:1, a trattamento con sotatercept sottocute (inizialmente 0,3 mg/kg, con titolazione a 0,7 mg/kg ogni 21 giorni) oppure con placebo, in aggiunta alla terapia di fondo.
Lo studio, di tipo event-driven, è stato interrotto anticipatamente per perdita di equilibrio clinico dopo la pubblicazione dei risultati dello studio ZENITH, che confermava il beneficio del farmaco.
L’endpoint primario era il tempo al peggioramento clinico, definito come morte per qualsiasi causa, ospedalizzazione ≥24 ore per PAH, atrioseptostomia, trapianto di polmone o peggioramento della capacità di esercizio (riduzione della distanza al test dei 6 minuti associata a peggioramento clinico o a necessità di intensificazione terapeutica).
Tra gli endpoint secondari vi erano:
• Il miglioramento multicomponente a 24 settimane, definito da: 1) un incremento ≥30 metri al test 6MWT; 2) una riduzione del NT-proBNP ≥30% o valore <300 pg/mL; 3) un miglioramento o mantenimento della classe funzionale WHO II; 4) il raggiungimento di un punteggio REVEAL Lite 2 ≤5 a 24 settimane
• La classe funzionale
• La distanza percorsa al test 6MWT
• I livelli di NT-proBNP
Risultati principali
Dall’analisi dei dati è emerso che l’endpoint primario del tempo al peggioramento clinico si è verificato nel 10,6% dei pazienti trattati con sotatercept rispetto al 36,9% dei pazienti con placebo, corrispondente a un hazard ratio di 0,24 (IC 95%: 0,14-0,41; P<0,001), con una riduzione del rischio del 76%.Il beneficio è stato osservato precocemente, dopo le prime tre dosi, e si è mantenuto nel tempo. Il Number Needed to Treat (NNT) è risultato pari a 5 a 12 mesi, un risultato di grande rilevanza clinica.
L’effetto favorevole è stato guidato soprattutto da una minore incidenza di deterioramento della performance fisica (5% vs 28,8%) e da un minor numero di ospedalizzazioni non programmate per PAH (1,9% vs 8,8%).
I risultati si sono dimostrati coerenti in tutti i sottogruppi pre-specificati, inclusi i pazienti con malattie del tessuto connettivo, quelli in doppia terapia e quelli a rischio intermedio-basso.
Tra gli endpoint secondari, a 24 settimane si è osservato un miglioramento multicomponente nel 29,4% dei pazienti trattati con sotatercept rispetto al 14,6% con placebo (P=0,003). Inoltre, una percentuale maggiore di pazienti nel gruppo sotatercept ha raggiunto un punteggio REVEAL Lite 2 ≤5 a 24 settimane (60,1% vs 47,9%, P=0,04).
Altri endpoint secondari non hanno raggiunto la significatività statistica per la sequenza gerarchica di analisi, ma hanno mostrato trend numerici favorevoli in termini di classe funzionale, distanza al 6MWT e NT-proBNP, in linea con quanto già osservato nello studio STELLAR.
Safety
Per quanto riguarda la sicurezza, sotatercept ha mostrato un profilo sovrapponibile a quello dei trial precedenti, con un basso tasso di sospensioni per eventi avversi. Gli eventi più frequenti sono stati rappresentati dall’incremento dei livelli di emoglobina, da episodi di sanguinamento non grave (soprattutto epistassi e sanguinamenti gengivali) e da teleangectasie. Non si sono verificati casi di atrioseptostomia o trapianto di polmone.
La mortalità è risultata simile tra i due gruppi (4,4% sotatercept vs 3,8% placebo).
Limiti e implicazioni dello studio
Lo studio presenta alcune limiti metodologici intrinseci, legati principalmente alla chiusura anticipata, che ha impedito a 33 pazienti di raggiungere la visita a 24 settimane, e alla scarsa raccolta dei dati di qualità di vita (meno della metà dei pazienti).
Inoltre, una diagnosi recente non corrisponde necessariamente a una malattia meno severa, il che rende necessarie ulteriori conferme a lungo termine, che verranno fornite dallo studio in aperto SOTERIA.
Ciò detto, lo studio HYPERION dimostra che nei pazienti con PAH diagnosticata da meno di un anno, sotatercept, in aggiunta alla terapia standard, riduce in modo significativo il rischio di peggioramento clinico, con un NNT molto favorevole e un effetto precoce e sostenuto.
Il beneficio è risultato coerente nei diversi sottogruppi, accompagnato da miglioramenti negli endpoint secondari e da un profilo di sicurezza gestibile.
Rimane da stabilire se sotatercept potrà essere utilizzato in futuro come terapia di prima linea nella PAH.
Bibliografia
McLaughlin VV, et al “Sotatercept for pulmonary arterial hypertension within the first year after diagnosis” N Engl J Med 2025; DOI: 10.1056/NEJMoa2508170.
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