I risultati del primo trial clinico randomizzato testa-a-testa che ha messo a confronto due farmaci biologici nel trattamento della rinosinusite cronica severa con poliposi nasale (CRSwNP) e asma
Sono stati presentati al congresso della European Respiratory Society e, al contempo, pubblicati su the Lancet Respiratory Medicine, i risultati dello studio EVEREST (EValuating trEatment RESponses of dupilumab versus omalizumab), il primo trial clinico randomizzato testa-a-testa che ha messo a confronto due farmaci biologici nel trattamento della rinosinusite cronica severa con poliposi nasale (CRSwNP) e asma.
Lo studio, presentato dal prof. Enrico Heffler (Humanitas Research Hospital di Milano) ha documentato la superiore efficacia di dupilumab rispetto ad omalizumab su tutti gli endpoint primari e secondari analizzati a 24 settimane.
“EVEREST – ha spiegato Heffler – è il primo studio head-to-head che ha confrontato direttamente due trattamenti biologici: dupilumab, anticorpo monoclonale anti-recettore IL-4, e omalizumab, anticorpo monoclonale anti-IgE. La popolazione arruolata era composta da pazienti con CRSwNP grave e non controllata, con Nasal Polyp Score ≥5, sintomatici, e che presentavano anche asma associato, di qualsiasi grado di severità”.
Razionale e obiettivi dello studio
Come è noto, la CRSwNP è associata ad un quadro sintomatologico rilevante e ad una riduzione significativa del della qualità della vita legata allo stato di salute (HRQoL), soprattutto nei pazienti con malattia di grado moderato-severo. L’anosmia nei pazienti con CRSwNP correla, infatti, con la severità di malattia e impatta la HRQoL e la salute psicologica.
Stando ad alcune stime, fino a quasi il 67% dei pazienti con CRSwNP presentano anche asma, e ciò comporta lo sviluppo di una condizione clinica più severa e ad una maggiore dipendenza dai corticosteroidi sistemici.
Sia la CRSwNP che l’asma sono caratterizzati, in maniera predominante, dal riscontro di una infiammazione di tipo 2 (T2).
Dupilumab e omalizumab sono dei trattamenti di documentata efficacia per la CRSwNP severa non controllata associata ad asma. “Sia dupilumab che omalizumab – spiega Heffler – mirano a fattori determinanti e a mediatori dell’infiammazione di tipo 2 (rispettivamente il segnale dell’interleuchina [IL]-4/IL-13 e l’immunoglobulina E [IgE]), in un contesto di crescente disponibilità di farmaci biologici per le patologie respiratorie, ma senza disporre di un biomarcatore affidabile che indichi quali pazienti risponderanno a questi agenti e, fino ad oggi, senza evidenze solide su quale dei due risulti più efficace”.
L’assenza di studi testa-a-testa di efficacia e di safety è stata colmata con l’implementazione di EVEREST, un trial di fase 4 il cui obiettivo è stato quello di mettere a confronto dupilumab vs. omalizumab in pazienti con CSRwNP associata ad asma.
Disegno dello studio
Lo studio ha incluso 360 adulti con poliposi nasale bilaterale (NPS ≥5) e sintomi di congestione nasale e anosmia. La coesistenza di asma doveva essere diagnosticata dal medico da almeno 12 mesi e risultare non adeguatamente controllata (punteggio ≥1,5 all’Asthma Control Questionnaire) nonostante il trattamento con corticosteroidi inalatori (ICS) a basso, medio o alto dosaggio.
I partecipanti (55% uomini, età media 52 anni) sono stati randomizzati, in doppio cieco, a trattamento sottocute con dupilumab (300 mg ogni 2 settimane) oppure con omalizumab (dosaggio basato su peso corporeo e livelli di IgE ogni 2 o 4 settimane) per 24 settimane, in associazione a mometasone furoato spray nasale come terapia background.
Gli endpoint primari dello studio erano rappresentati dalla variazione del punteggio dei polipi nasali (NPS) e dal punteggio UPSIT, una misura semi-quantitativa della perdita dell’olfatto, entrambi valutati dal basale alla settimana 24.
Gli endpoint secondari e aggiuntivi, invece erano i seguenti:
– punteggio di congestione nasale
– punteggio di perdita dell’olfatto
– punteggio totale al Sino-Nasal Outcome Test-22
– flusso inspiratorio nasale al picco
– punteggio di gravità della rinusinusite
– FEV1 pre-broncodilatatore
– punteggio all’Asthma Control Questionnaire a 7 item
– Livelli di FeNO
– punteggio al questionario sulla qualità di vita nell’asma con attività standardizzate
I pazienti trattati con dupilumab e quelli trattati con omalizumab erano comparabili in termini di dati clinici e demografici di base, così come per gli endpoint primari all’inizio dello studio. Ciò ha garantito un confronto equo tra i due trattamenti.
Risultati principali
Dallo studio è emerso un vantaggio di dupilumab vs. omalizumab su tutti gli endpoint considerati a 24 settimane, evidente già a partire dalla quarta settimana di trattamento.
Riduzione dei polipi nasali (endpoint primario)
Entrambi i farmaci hanno mostrato un’efficace riduzione del punteggio dei polipi nasali rispetto al basale. Tuttavia, dupilumab ha ottenuto una riduzione significativamente maggiore, con una diminuzione media di oltre 2,6 punti su una scala da 0 a 8, un risultato clinicamente rilevante che sottolinea la maggiore efficacia di dupilumab nel ridurre l’entità dei polipi.
La differenza quadratica media della variazione ottenuta, rispetto al basale, con dupilumab vs. omalizumab è stata pari a 1,60 per il punteggio endoscopico dei polipi nasali ([NPS] su una scala da 0 a 8 punti, P<0,0001).
Miglioramento della perdita dell’olfatto
Entrambi i trattamenti hanno migliorato significativamente la perdita dell’olfatto, misurata in modo semi-oggettivo tramite il punteggio UPSIT (co-endpoint primario).
Tuttavia, solo i pazienti trattati con dupilumab hanno superato la soglia di anosmia, ossia hanno recuperato una funzione olfattiva sufficiente a migliorare concretamente la loro qualità di vita.
La differenza quadratica media della variazione ottenuta, rispetto al basale, con dupilumab vs. omalizumab è stata pari a 8 per il test di identificazione degli odori dell’Università della Pennsylvania (su una scala da 0 a 40 punti, P<0,0001).
Anche i sintomi riferiti dai pazienti, come la congestione nasale e la percezione della perdita dell’olfatto, sono migliorati significativamente in entrambi i gruppi, ma con un beneficio superiore per dupilumab.
Effetti sull’asma e parametri respiratori
Per quanto riguarda l’asma, entrambi i farmaci hanno mostrato efficacia nel migliorare la funzione polmonare e il controllo clinico della malattia.
“Dupilumab – ha notato Heffler – ha evidenziato un miglioramento medio di FEV1 pari, circa, a 300 ml, superando così la differenza minima clinicamente significativa attesa”.
Anche il punteggio ACQ-7, che valuta il controllo dell’asma, è migliorato maggiormente nel gruppo dupilumab. Il miglioramento della qualità della vita correlata all’asma è stato anch’esso più marcato nei pazienti trattati con dupilumab rispetto a quelli con omalizumab.
Safety
Entrambi i farmaci hanno mostrato un profilo di sicurezza nel complesso buono e comparabile, senza differenze significative tra i due gruppi. Questo dato conferma che dupilumab, pur risultando più efficace, mantiene un’eccellente tollerabilità e sicurezza.
In conclusione
Lo studio EVEREST fornisce prove robuste e comparative sull’efficacia e la sicurezza di dupilumab e omalizumab, due importanti farmaci biologici per la gestione della rinosinusite cronica con polipi nasali associata ad asma.
Nel commentare i risultati, il prof. Heffler ha affermato: “Entrambi i farmaci hanno confermato l’efficacia sugli outcome principali: riduzione del Nasal Polyp Score, miglioramento del punteggio SNOT-22 e recupero dell’olfatto, uno dei sintomi più invalidanti per questi pazienti. Tuttavia, su tutti gli outcome considerati, dupilumab è risultato significativamente superiore a omalizumab”.
“Il vantaggio è emerso anche sul versante asma, con miglioramento della funzionalità delle vie aeree e migliore controllo della malattia asmatica” – ha aggiunto Heffler.
Non solo: il beneficio di dupilumab è risultato non solo statisticamente significativo, ma anche clinicamente rilevante. “È importante sottolineare questo aspetto – sottolinea Heffler – Per esempio, nel punteggio SNOT-22 il beneficio ottenuto con dupilumab ha superato la minimal clinically important difference, ossia la soglia di significatività clinica. Anche per il Nasal Polyp Score la riduzione media osservata con dupilumab è stata superiore a 2,5 punti su un massimo di 8, un risultato di grande impatto”.
Presi nel complesso, dunque, questi dati rappresentano un avanzamento significativo nella scelta terapeutica per i pazienti con malattie respiratorie di tipo 2, offrendo un’opzione più efficace e ben tollerata.
Lo studio ha evidenziato una firma infiammatoria di tipo 2 presente in oltre l’88% dei pazienti, sebbene non abbia misurato direttamente l’infiammazione delle vie aeree nel naso, come nel caso della citologia nasale o dell’istologia nasale.
“Abbiamo riscontrato anche una firma di tipo 1 o di tipo 3 in molti pazienti”, ha affermato Heffler. “Ma finora non ci sono prove realmente chiare che questi pazienti siano meno sensibili ai farmaci biologici di tipo 2, quindi in realtà abbiamo ottimi risultati in questi pazienti”.