Dermatite atopica: Nemolizumab ha dimostrato un miglioramento dei marcatori della barriera cutanea e una riduzione significativa dei meccanismi alla base del prurito
Nemolizumab, anticorpo monoclonale diretto contro il recettore dell’IL-31, ha dimostrato nei trial clinici e nelle analisi proteomiche di cute e sangue un’ampia soppressione delle vie infiammatorie (Th1, Th2, Th17 e immunità innata), un miglioramento dei marcatori della barriera cutanea e una riduzione significativa dei meccanismi alla base del prurito. Questi risultati rafforzano i benefici clinici già osservati negli studi ARCADIA e sono stati presentati a Parigi al recente congresso dell’EADV (European Academy of Dermatology and Venereology).
Dermatite atopica: una sfida clinica globale
La dermatite atopica (DA), comunemente nota come eczema, è la malattia infiammatoria cronica della pelle più diffusa al mondo. Colpisce milioni di persone, adulti e bambini, causando prurito persistente, lesioni cutanee recidivanti, perdita di sonno, impatto psicologico e sociale.
Alla base vi è una disfunzione della barriera cutanea (che aumenta la perdita d’acqua transepidermica, favorisce la penetrazione di allergeni e la colonizzazione microbica) e un’alterazione immunologica dominata dalla risposta Th2, a cui si aggiungono, in misura variabile, contributi delle vie Th1, Th17 e Th22, influenzati da fattori come età, etnia e durata di malattia.
Tra le numerose citochine studiate, l’interleuchina-31 (IL-31) è emersa come un mediatore cruciale del prurito e dell’infiammazione. IL-31 esercita i suoi effetti attraverso un recettore eterodimerico formato da IL-31RA e OSMRβ, espresso su cheratinociti, neuroni sensoriali e cellule immunitarie. L’attivazione di questa via non solo amplifica l’infiammazione cutanea, ma è direttamente implicata nella generazione del prurito, uno dei sintomi più invalidanti per i pazienti.
Dal razionale biologico alle approvazioni di FDA ed EMA
Nemolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che si lega in maniera selettiva al recettore di IL-31 (IL-31RA), bloccandone l’attivazione. La sua efficacia clinica è stata dimostrata inizialmente nel prurigo nodulare, per cui ha ottenuto l’approvazione della FDA, e successivamente nella dermatite atopica da moderata a grave.
Lo scorso febbraio la Commissione Europea ha approvato nemolizumab per il trattamento della dermatite atopica da moderata a grave e del prurigo nodulare. È stato definito una vera e propria svolta terapeutica per pazienti che necessitano di opzioni più efficaci.
Il farmaco è disponibile per la somministrazione sottocutanea nei pazienti con dermatite atopica a partire dai 12 anni d’età e per gli adulti affetti da prurigo nodulare.
L’approvazione si basa sui dati ottenuti dagli studi clinici di fase III ARCADIA e OLYMPIA, che hanno dimostrato miglioramenti significativi nel prurito, nelle lesioni cutanee e nella qualità del sonno dei pazienti.
Il programma di studi clinici ARCADIA 1 e 2, due trial di fase 3 globali, ha coinvolto complessivamente circa 1.700 pazienti sopra i 12 anni di età con dermatite atopica da moderata a grave. I pazienti hanno ricevuto nemolizumab 30 mg ogni 4 settimane, preceduto da una dose di carico di 60 mg, oppure placebo. Era consentito l’uso concomitante di corticosteroidi topici con o senza inibitori della calcineurina.
Gli endpoint co-primari, ovvero la percentuale di pazienti che raggiungevano EASI-75 e una risposta IGA 0/1 a 16 settimane, sono stati raggiunti in maniera significativa dal gruppo nemolizumab rispetto al placebo. Un endpoint secondario chiave, il miglioramento del prurito misurato tramite la scala PP-NRS (da 0 a 10 riferita dal paziente), ha mostrato un risultato particolarmente rilevante: il 43% dei pazienti trattati ha avuto un miglioramento di almeno 4 punti contro il 18% del placebo.
Dati di estensione a lungo termine hanno poi confermato che l’efficacia clinica si mantiene fino a 2 anni, consolidando il ruolo di nemolizumab come terapia innovativa per l’DA.
Lo studio proteomico: comprendere i meccanismi d’azione
Per comprendere in profondità il meccanismo molecolare del farmaco, un gruppo di ricerca guidato dall’Icahn School of Medicine at Mount Sinai ha condotto un’analisi proteomica di cute e sangue in un sottogruppo dei pazienti arruolati negli studi ARCADIA.
Sono stati raccolti:
Tape strips cutanei da cute lesionale e non lesionale di 7 pazienti trattati con nemolizumab e 9 con placebo, al basale e dopo 16 settimane.
Campioni di sangue da 14 pazienti trattati e 10 con placebo, al basale, a 8 settimane e a 16 settimane.
Tutti i campioni sono stati analizzati per valutare i cambiamenti nelle proteine infiammatorie e della barriera e correlando i risultati con i punteggi clinici di gravità (EASI, IGA, SCORAD) e di prurito.
Risultati sulla cute: down-regulation diffusa delle vie infiammatorie
L’analisi proteomica cutanea ha mostrato che, dopo 16 settimane di trattamento, il gruppo nemolizumab presentava 116 proteine sottoregolate, contro solo 3 nel gruppo placebo.
Dati rilevanti
I dati più rilevanti includono la via Th1 con una down-regulation di chemochine come CCL3, CCL4, CXCL9, CXCL11, oltre al recettore IFNγR1; la via Th2 con una riduzione di CCL7, CCL11, IL-13 e TSLP, driver centrali della patogenesi DA; la via Th17 con un calo di CCL20, S100A12, IL-17RA, IL-6, TGF-β1 e l’immunità innata con una diminuzione di molecole come Galectina-3, Galectina-8, GZMB, ST2.
Inoltre, sono state osservate riduzioni consistenti nelle metalloproteasi della matrice (MMP-1, MMP-3, MMP-10) e in proteine del rimodellamento tissutale come PLAU e Collagene 1A1, suggerendo un effetto positivo sul controllo della fibrosi e della cicatrizzazione patologica.
Questi cambiamenti molecolari si correlavano in modo diretto con i miglioramenti clinici osservati nei punteggi EASI, IGA e SCORAD.
Risultati sul sangue: conferma del beneficio sistemico
L’analisi proteomica del sangue ha mostrato una riduzione progressiva delle proteine infiammatorie già a 8 settimane, con ulteriore diminuzione a 16 settimane.
Tra le principali molecole down-regolate: chemochine monocitarie (CCL15, CCL16); mediatori Th2 e T-cell come IL-2RA, ICOSL, OX40 (TNFRSF4); marcatori di prurito come KLK6; citochine innate come IL-16 e IL-18
Parallelamente, sono stati osservati miglioramenti nei marcatori della barriera cutanea associati a un recupero funzionale della barriera.
La correlazione tra proteomica ematica e clinica è stata netta: la riduzione di specifiche proteine coincideva con i miglioramenti di EASI, IGA, SCORAD e punteggi di prurito.
Dalla proteomica alla clinica: coerenza dei risultati
Un aspetto fondamentale dello studio è la forte correlazione tra biomarcatori molecolari e outcome clinici.
Le riduzioni delle chemochine Th1, Th2 e Th17 si sono associate alla diminuzione della gravità cutanea e le variazioni nelle proteine correlate al prurito (es. KLK11, LIF) si sono allineate con il rapido miglioramento dei sintomi riferiti dai pazienti.
Inoltre, i marcatori di rimodellamento tissutale hanno suggerito un impatto potenziale di nemolizumab sulla prevenzione della fibrosi epidermica.
In altre parole, i dati proteomici rafforzano e spiegano i benefici clinici già osservati nei trial ARCADIA, confermando che il blocco di IL-31RA non agisce solo sui sintomi, ma modifica in profondità i meccanismi molecolari della malattia.
Nemolizumab, importante innovazione
Durante la presentazione al congresso è stato evidenziato che “nemolizumab rappresenta una delle innovazioni più promettenti per la dermatite atopica moderata-grave.
I dati clinici dimostrano un rapido miglioramento del prurito, una riduzione sostenuta della gravità cutanea e una efficacia duratura nel tempo. Le analisi proteomiche, inoltre, hanno mostrato una soppressione multiasse delle vie infiammatorie, un rafforzamento della barriera cutanea e una riduzione dei marcatori del prurito”.
Questi risultati non solo spiegano i benefici osservati nei pazienti, ma consolidano il ruolo di nemolizumab come terapia biologica mirata, in grado di agire contemporaneamente su infiammazione, barriera e sintomi, tre pilastri nella patogenesi della dermatite atopica.
Nemolizumab non è quindi solo un farmaco efficace nella gestione di una malattia cronica e complessa come l’DA, ma ha anche il potenziale di migliorare radicalmente la qualità di vita dei pazienti.
Liu D. Nemolizumab suppressed multiaxial inflammatory pathways and improved barrier protein signatures in skin and blood proteomic analysis of patients with moderate to severe AD. 17-20 june Paris, EADV 2025