Nipocalimab è il primo FcRn raccomandato da Ema anche per gli adolescenti e per tutte le forme sieropositive di miastenia gravis
L’Agenzia europea per i medicinali, tramite il suo comitato Chmp, ha espresso un parere positivo (“positive opinion”) per nipocalimab (nome commerciale Imaavy), destinato a diventare il primo inibitore del recettore FcRn approvato in Europa per il trattamento della miastenia gravis generalizzata (gMG) negli adulti e adolescenti (≥12 anni) con positività agli autoanticorpi anti-recettore dell’acetilcolina (AChR) o anti-MuSK.
Meccanismo d’azione e principio attivo
Nipocalimab è un anticorpo monoclonale completamente umano di sottoclasse IgG1 progettato per legarsi selettivamente al recettore neonatale Fc (FcRn). Questo recettore ha un ruolo chiave nell’omeostasi delle immunoglobuline di classe G: normalmente, FcRn lega le IgG negli endosomi delle cellule endoteliali, proteggendole dalla degradazione lisosomiale e consentendone il riciclo nel circolo ematico. Il risultato di questo processo fisiologico è un’emivita molto lunga delle IgG (fino a circa 21 giorni).
Nella miastenia gravis generalizzata (gMG), gli autoanticorpi patogeni appartengono quasi esclusivamente alla classe IgG (anti-recettore dell’acetilcolina, anti-MuSK, meno frequentemente anti-LRP4). Questi anticorpi si legano ai componenti della giunzione neuromuscolare e interferiscono con la trasmissione del segnale nervoso al muscolo, determinando debolezza progressiva e fluttuante.
Bloccando FcRn, nipocalimab interrompe il meccanismo di riciclo e determina una riduzione rapida, profonda e dose-dipendente dei livelli sierici di IgG totali, che include le forme patogene coinvolte nella gMG. Questo effetto si ottiene senza compromettere altre classi anticorpali (IgA, IgM, IgE), preservando così l’immunocompetenza di base. Un aspetto cruciale è che, diversamente dal destino delle IgG, il recettore FcRn non svolge un ruolo analogo per l’albumina, che viene riciclata attraverso una via distinta: ciò consente a nipocalimab di mantenere livelli adeguati di albumina plasmatica, riducendo potenziali effetti collaterali metabolici o nutrizionali.
Dal punto di vista clinico, questa modalità d’azione rappresenta un approccio “immunomodulante mirato”: non sopprime in maniera indiscriminata l’intero sistema immunitario, ma agisce selettivamente abbattendo la frazione di immunoglobuline responsabili della patologia. Tale precisione contribuisce al profilo di sicurezza favorevole osservato negli studi di fase 2 e 3, dove la maggior parte degli eventi avversi si è rivelata lieve o moderata e correlata soprattutto al trattamento infusionale.
Evidenze cliniche: studi Vivacity-MG3 e Vibrance-MG
Vivacity-MG3
Lo studio di fase 3 Vivacity-MG3 ha coinvolto circa 199 pazienti adulti con miastenia gravis generalizzata non adeguatamente controllata dalla terapia standard. I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere nipocalimab o placebo in aggiunta alla terapia di base. Il regime di trattamento prevedeva una dose iniziale di 30 mg/kg, seguita da somministrazioni di 15 mg/kg ogni due settimane.
L’endpoint primario era rappresentato dal cambiamento medio nel punteggio MG-ADL (Myasthenia Gravis Activities of Daily Living), che misura l’impatto della malattia sulle attività quotidiane. Dopo 22-24 settimane, i pazienti trattati con nipocalimab hanno mostrato un miglioramento significativamente superiore rispetto al gruppo placebo (−4,70 contro −3,25 punti).
Anche gli endpoint secondari hanno confermato la coerenza del beneficio clinico. In particolare, il punteggio Quantitative Myasthenia Gravis (QMG) e le valutazioni globali sia dei pazienti (Patient Global Impression) sia dei clinici (Clinician Global Impression) hanno evidenziato una riduzione della gravità della malattia e un miglioramento della funzionalità motoria.
Vibrance-MG
Un ulteriore studio ha coinvolto adolescenti di età compresa tra i 12 e i 17 anni con miastenia gravis generalizzata e positività agli anticorpi anti-recettore dell’acetilcolina o anti-MuSK. Anche in questa popolazione giovanile, il trattamento con nipocalimab ha determinato una riduzione significativa dei livelli di IgG totali. Sul piano clinico, i ragazzi hanno mostrato un miglioramento delle funzioni muscolari e delle attività quotidiane, in linea con quanto osservato negli studi condotti sugli adulti.
Sicurezza e tollerabilità
Il profilo di sicurezza in Vivacity-MG3 è stato considerato accettabile: la frequenza di eventi avversi (AEs) è simile tra il braccio nipocalimab + terapia di supporto (standard of care, SOC) e placebo + SOC.
Gli eventi gravi (SAEs) sono risultati numericamente inferiori nel braccio trattato con nipocalimab vs placebo, il che rafforza la tollerabilità del trattamento.
Effetti comuni: aumento dei lipidi sierici, riduzione dell’albumina, spasmi muscolari, edema periferico.
Conclusione
La decisione del Chmp sull’approvazione di Imaavy rappresenta una innovazione nel trattamento della gMG: per la prima volta, un FcRn inibitore è candidato a diventare disponibile come opzione terapeutica in Europa per una fascia ampia di pazienti con autoanticorpi, anche adolescenti.
Clinici e specialisti avranno bisogno di definire al meglio le linee guida per la selezione dei pazienti, monitorare l’efficacia a lungo termine e garantire un equilibrio favorevole tra benefici e sicurezza. L’auspicio è che l’entrata in uso di nipocalimab possa migliorare non solo i sintomi, ma la qualità di vita, riducendo ricadute, crisi respiratorie e disabilità associata alla malattia.