Con Tarlatamab in combinazione con inibitore PD-L1, sopravvivenza record nel mantenimento del carcinoma polmonare a piccole cellule esteso
Un’analisi aggiornata dello studio di fase Ib DeLLphi-303 dimostra che la combinazione di tarlatamab con un inibitore PD-L1 come terapia di mantenimento dopo chemio-immunoterapia di prima linea raggiunge una sopravvivenza globale mediana di 25,3 mesi nei pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso (ES-SCLC), un risultato definito “senza precedenti” che supera significativamente gli standard attuali di 10-15 mesi.
Il farmaco viene sviluppato da Amgen e lo studio è stato presentato al World Conference on Lung Cancer di Barcellona.
Meccanismo innovativo e risultati clinici straordinari
Tarlatamab rappresenta il primo farmaco della classe dei bispecific T-cell engager (BiTE) diretto contro il delta-like ligand 3 (DLL3). Il meccanismo d’azione si basa sul legame simultaneo alla proteina DLL3, aberrantemente espressa nella maggior parte dei tumori SCLC, e al recettore CD3 presente sui linfociti T, determinando l’attivazione dei linfociti T e la conseguente lisi tumorale mediata da cellule T. Questa modalità d’azione consente di sfruttare il sistema immunitario del paziente per attaccare selettivamente le cellule tumorali che esprimono DLL3.
I risultati presentati dalla Dott.ssa Kelly G. Paulson del Providence-Swedish Cancer Institute di Seattle hanno evidenziato una sopravvivenza globale mediana di 25,3 mesi negli 88 pazienti arruolati, con tassi di sopravvivenza del 82% a 12 mesi e del 75% a 18 mesi. Il Dr. Charles M. Rudin del Memorial Sloan Kettering Cancer Center ha commentato questi dati definendoli “impressionanti”, sottolineando che una sopravvivenza superiore ai 2 anni nel setting di mantenimento non era mai stata osservata prima nel SCLC.
Profilo di sicurezza gestibile e attività antitumorale
La sopravvivenza libera da progressione mediana è risultata di 5,6 mesi, con un tasso a 12 mesi del 34%. Il tasso di risposta obiettiva ha raggiunto il 24% e il tasso di controllo di malattia il 60%, con una durata mediana di risposta di 16,6 mesi. È particolarmente rilevante che queste risposte rappresentino un beneficio aggiuntivo rispetto a quello ottenuto dalla chemio-immunoterapia di prima linea con platino-etoposide e inibitore PD-L1, con il 36% dei pazienti che ha mantenuto il controllo di malattia per almeno un anno.
Dal punto di vista della sicurezza, gli eventi avversi di grado 3-4 più frequenti sono stati iponatriemia (10%), anemia (8%) e neutropenia (7%). Gli eventi avversi gravi si sono verificati nel 57% dei pazienti, con sindrome da rilascio di citochine (24%), piressia (7%), sindrome di neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (5%) e polmonite (5%) come manifestazioni più comuni. Significativamente, non si sono verificati decessi correlati al trattamento.
Contesto clinico e prospettive future
Il razionale dello studio si basa sulla necessità di migliorare gli outcome nel SCLC esteso, dove le attuali linee guida raccomandano la continuazione della terapia di mantenimento anti-PD-L1 con atezolizumab o durvalumab dopo chemio-immunoterapia di prima linea. I trial precedenti avevano dimostrato una sopravvivenza globale mediana di 12,5 mesi con atezolizumab nello studio IMpower133 e di 13,2 mesi con atezolizumab più lurbinectedin nello studio IMforte.
La popolazione dello studio DeLLphi-303 comprendeva 88 pazienti da 30 centri in 13 paesi con ES-SCLC istologicamente o citologicamente confermato, arruolati dopo 4-6 cicli di chemioterapia di prima linea con platino-etoposide e inibitore PD-L1. L’età media era di 64 anni, il 63% erano uomini, il 70% caucasici e il 19% asiatici. Tutti i pazienti presentavano un performance status ECOG di 0 o 1, il 72% erano ex fumatori e il 24% fumatori attuali.
Il protocollo prevedeva la somministrazione di tarlatamab 10 mg per via endovenosa ogni 2 settimane, dopo una dose iniziale di 1 mg, in combinazione con atezolizumab o durvalumab fino alla progressione di malattia. Il tempo mediano dall’inizio della chemio-immunoterapia standard all’inizio del mantenimento con tarlatamab è stato di 3,6 mesi, con un follow-up mediano di 18,4 mesi dall’inizio del mantenimento.
L’attività dimostrata nello studio DeLLphi-303 supporta la valutazione in corso della combinazione tarlatamab più inibitore PD-L1 come terapia di mantenimento di prima linea nell’ES-SCLC. Il trial randomizzato di fase III DeLLphi-305, che confronterà questo regime con lo standard di cura, ha il potenziale di modificare il panorama terapeutico di prima linea dell’ES-SCLC, offrendo una nuova prospettiva per una patologia caratterizzata da prognosi infausta e limitate opzioni terapeutiche.
Bibliografia
Ahn MJ, Cho BC, Felip E, Korantzis I, Ohashi K, Majem M, et al. Tarlatamab for Patients with Previously Treated Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2023;389(22):2063-2075. doi: 10.1056/NEJMoa2307980 leggi
Paulson KG, et al “Safety and activity of tarlatamab in combination with a PD-L1 inhibitor as first-line maintenance therapy after chemo-immunotherapy in patients with extensive-stage small-cell lung cancer (DeLLphi-303): a multicentre, non-randomised, phase 1b study” Lancet Oncol 2025; DOI: 10.1016/S1470-2045(25)00480-2. leggi