Cardiomiopatia ipertrofica non ostruttiva: nessuna terapia approvata e anche mavacamten non convince
Nonostante un trend clinico incoraggiante, mavacamten non ha dimostrato miglioramenti statisticamente significativi nella capacità funzionale o nella qualità della vita dei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica non ostruttiva (nHCM) sintomatica. I risultati principali dello studio di fase III ODYSSEY-HCM, presentati al Congresso ESC 2025 di Madrid e pubblicati in contemporanea sul New England Journal of Medicine, segnano una battuta d’arresto per una popolazione che, a oggi, non dispone di alcuna terapia farmacologica approvata.
“Esiste un serio bisogno insoddisfatto di terapie efficaci per la cardiomiopatia ipertrofica sintomatica non ostruttiva”, ha dichiarato Milind Desai (Cleveland Clinic, Ohio), ricercatore principale dello studio. “Abbiamo fatto molti progressi nella forma ostruttiva, ma quella non ostruttiva resta ancora un territorio inesplorato”.
Ostruttiva vs non ostruttiva: due mondi diversi
La cardiomiopatia ipertrofica è una malattia genetica caratterizzata da ispessimento del muscolo cardiaco. Nella forma ostruttiva (oHCM), l’ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (LVOT) genera la maggior parte dei sintomi; in questi pazienti mavacamten ha già ottenuto l’approvazione Fda grazie ai dati positivi dello studio EXPLORER-HCM.
La forma non ostruttiva, invece, è molto più eterogenea: in assenza di blocco meccanico evidente, la sintomatologia deriva da disfunzione diastolica, fibrosi miocardica e ridotta riserva coronarica. La gestione clinica oggi si limita a farmaci sintomatici, con efficacia modesta, e nei casi più gravi al trapianto cardiaco.
Lo studio ODYSSEY-HCM: obiettivi e popolazione arruolata
ODYSSEY-HCM è stato disegnato per testare se mavacamten, modulando la contrattilità miocardica, potesse offrire beneficio anche ai pazienti con nHCM. Lo studio, condotto in 201 centri di 22 Paesi e sponsorizzato da Bristol Myers Squibb, ha arruolato 580 pazienti adulti (età media 56 anni; 46% donne), sintomatici in classe NYHA II-III, con frazione di eiezione ≥60% e marcatori di stress cardiaco elevati.
I criteri di inclusione escludevano forme latentemente ostruttive (gradiente LVOT <30 mmHg a riposo e <50 mmHg dopo provocazione). La popolazione presentava una storia clinica complessa: durata media della malattia superiore ai dieci anni, un terzo con fibrillazione atriale e circa il 40% portatori di defibrillatore impiantabile.
Endpoint primari: segnali positivi ma non abbastanza
Il disegno prevedeva due endpoint primari: variazione del picco di consumo di ossigeno (pVO₂) e punteggio KCCQ-23 CSS, con un piano di testing a cascata.
• Qualità della vita (KCCQ-23 CSS): +13,1 punti con mavacamten contro +10,4 con placebo, differenza non significativa (+2,7; p=0,056).
• Capacità di esercizio (pVO₂): +0,52 mL/kg/min con mavacamten contro +0,05 con placebo, per una differenza di +0,47 (p=0,066).
“In questo ampio trial, miglioramenti significativi nello stato di salute riportato dai pazienti o nel consumo massimo di ossigeno non sono stati osservati con mavacamten”, ha affermato Desai, sottolineando la delusione per un risultato al di sotto delle attese.
Segnali secondari: biomarcatori e sintomi
Gli endpoint secondari non hanno potuto essere testati formalmente, ma alcuni dati restano di interesse:
• significativa riduzione del NT-proBNP (rapporto geometrico medio 0,42 con mavacamten vs 1,02 con placebo),
• miglioramento del punteggio di dispnea (HCMSQ SoB, -0,7 punti),
• trend favorevole nella classe NYHA (36,3% dei pazienti migliorati con mavacamten vs 31,6% con placebo, differenza non significativa).
Questi segnali, pur incoraggianti, non hanno compensato l’assenza di benefici sugli endpoint principali.
Sicurezza: disfunzione sistolica nel 21% dei pazienti
L’aspetto più rilevante e critico dello studio riguarda la sicurezza:
• una frazione di eiezione <50% si è osservata nel 21,5% dei pazienti trattati con mavacamten, contro l’1,7% del placebo;
• una frazione ≤30% nel 2,4% del braccio attivo, assente nel placebo.
La riduzione è risultata in gran parte reversibile: “Tutti i pazienti tranne tre hanno recuperato valori ≥50% dopo la sospensione del trattamento”, ha precisato Desai. Tuttavia, nel gruppo mavacamten si sono registrati più episodi di scompenso cardiaco congestizio (6,6% vs 1,7%) e tachiaritmie atriali (4,2%).
Gli eventi avversi che hanno richiesto l’interruzione temporanea della terapia sono stati il 14,6% con mavacamten contro il 5,2% del placebo, mentre le sospensioni definitive sono state rispettivamente del 5,2% e del 2,8%.
Chi può davvero beneficiare? La sfida dei sottogruppi
Le analisi preliminari indicano possibili segnali di efficacia nei pazienti più giovani, con malattia meno avanzata, durata più breve e minore disfunzione diastolica, così come in coloro che assumevano beta-bloccanti. Questi dati alimentano l’ipotesi che un sottogruppo di “responder” possa trarre reale beneficio dal trattamento, aprendo la strada a una futura stratificazione mirata.
Un capitolo chiuso, una nuova direzione aperta
Il mancato raggiungimento degli endpoint primari e il profilo di sicurezza segnato da disfunzione sistolica nel 21% dei pazienti chiudono la strada all’approvazione generalizzata di mavacamten per la nHCM. Tuttavia, i ricercatori sottolineano l’importanza delle analisi in corso su imaging, biomarcatori e genetica, che potrebbero identificare nicchie di pazienti candidati a un beneficio clinico reale e sostenibile.
“La strada da percorrere è quella della medicina di precisione”, ha concluso Desai. “Stiamo analizzando i dati per capire meglio se esistono sottogruppi che possano realmente trarre vantaggio da questo trattamento”.
Fino a nuove evidenze, resta aperto il vuoto terapeutico per la cardiomiopatia ipertrofica non ostruttiva, che continua a rappresentare una sfida irrisolta nella pratica clinica.
Bibliografia:
Desai MY, Owens AT, Abraham T, Olivotto I, Garcia-Pavia P, Lopes RD, Elliott P, et al. Mavacamten in Symptomatic Nonobstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2025;393(10):961-972. leggi