Artrite reumatoide, agonisti del recettore del GLP-1 migliorano attività di malattia e profilo di rischio cardiovascolare
Continuano ad accumularsi in letteratura dati sui benefici extra-diabetici degli agonisti del recettore del GLP-1: uno studio recentemente pubblicato su ACR Open Rheumatology ha dimostrato che l’impiego dei GLP-1RA si associa ad una riduzione dell’attività di malattia dell’artrite reumatoide (AR), del dolore e dei fattori di rischio cardiovascolare in una coorte di pazienti con AR in sovrappeso o obesi provenienti dalla real life.
Razionale e obiettivi dello studio
Come è noto già da tempo, chi soffre di AR e obesità incontra ostacoli aggiuntivi: ”L ’obesità – ricordano i ricercatori nell’introduzione allo studio – è legata a maggiore attività di malattia, minore risposta ai farmaci e aumento del rischio di malattie cardiovascolari, principale causa di morte in questa popolazione”. L’obesità, inoltre, induce uno stato infiammatorio cronico che peggiora i sintomi articolari e ostacola la remissione.
La perdita di peso può ridurre l’attività dell’AR; per questo viene spesso raccomandato questo intervento sullo stile di vita, da perseguire anche tramite i nuovi farmaci agonisti del recettore del GLP-1 (GLP-1RA), già usati in diabete e obesità.
Finora, tuttavia, l’impatto di questi farmaci sull’ attività di malattia e il rischio cardiovascolare nei pazienti con AR era stato poco approfondito. Di qui il nuovo studio, che ha analizzato l’efficacia dei GLP-1RA in pazienti con AR in sovrappeso/obesi.
Disegno dello studio e risultati principali
Lo studio ha analizzato retrospettivamente le cartelle cliniche di pazienti con AR e BMI ≥27, ai quali era stato prescritto un agonista del recettore del GLP-1 (GLP-1RA: semaglutide o tirzepatide).
Tra il 2018 e il 2024 sono stati identificati 173 pazienti con AR nel gruppo di trattamento (che hanno assunto un GLP-1RA e 42 pazienti con AR nel gruppo di controllo (ai quali era stato prescritto ma non assunto un GLP-1RA).
I pazienti sono stati valutati ad intervalli di tre mesi, fino ad un anno dalla prescrizione. Tra gli outcome considerati vi erano l’attività di malattia dell’AR, i marcatori di rischio cardiovascolare e alcuni outcome riferiti dai pazienti.
Le variazioni degli outcome, sia all’interno, sia tra i gruppi in studio, sono state analizzate con modelli lineari a effetti misti, con aggiustamenti per le caratteristiche basali che differivano significativamente tra i gruppi.
L’età media dei pazienti era di circa 58 anni; nel gruppo utilizzatore di GLP-1 vi era una percentuale leggermente maggiore di donne (90% vs 79%) e una percentuale significativamente più elevata di persone di etmia Caucasica (71% vs 47%). Il tempo trascorso dall’esordio dell’AR era più lungo nel gruppo utilizzatore (media 12,1 anni vs 9,8), e i valori di BMI erano in media pari a 37,1 tra gli utilizzatori rispetto a 35,3 tra i non utilizzatori. Anche il diabete e l’ipertensione erano più prevalenti tra gli utilizzatori.
L’attività di malattia dell’AR tendeva a essere più alta tra gli utilizzatori, con il 28% che mostrava sintomi moderati o gravi, rispetto al 14% del gruppo dei non utilizzatori. Allo stesso modo, i non utilizzatori erano più spesso in remissione al basale (29% vs 15%).
Risultati principali
Sul totale dei 173 pazienti con AR e in sovrappeso/obesi ai quali erano stati prescritti agonisti del GLP-1 e che effettivamente li hanno assunti, il 32% ha mostrato un miglioramento dell’attività di malattia dopo 1 anno, rispetto al 17% dei 42 pazienti ai quali i farmaci erano stati prescritti ma che non li avevano mai iniziati.
Sebbene la differenza non abbia raggiunto la significatività statistica (P=0,16), è stata osservata una differenza significativa nei punteggi dell’attività di malattia: nello specifico, con l’attività di malattia categorizzata su una scala da 0 a 3 (remissione fino a grave), le medie di gruppo sono cambiate di –0,03 punti per coloro che utilizzavano agonisti del GLP-1 rispetto a +0,21 per i non utilizzatori (P=0,03).
Anche il dolore auto-riferito è diminuito in media di 0,6 punti sulla scala standard da 0 a 10, rispetto ad un aumento di 1,3 punti tra i controlli. Poco meno del 40% di entrambi i gruppi non ha mostrato cambiamenti nell’attività di malattia dell’AR durante il periodo di studio di un anno.
I ricercatori hanno monitorato, inoltre, i cambiamenti nei farmaci per l’AR come proxy dell’attività di malattia; non sono state osservate differenze significative tra i gruppi di utilizzatori e non utilizzatori, con il 33% di entrambi che ha sperimentato un’intensificazione della terapia, e una quota leggermente maggiore di non utilizzatori che ha avuto una riduzione della terapia (16% vs 7%).
I cambiamenti rispetto al basale nei biomarcatori cardiovascolari, metabolici e infiammatori tra gli utilizzatori di farmaci GLP-1 sono stati i seguenti:
– Trigliceridi: –16,4 mg/dl
– Colesterolo LDL: –7,3 mg/dL
– HbA1c: –0,3 punti percentuali
– PCR: –0,6 mg/dL
– VES: –3,0 mm/h
Tutti questi valori erano numericamente maggiori rispetto ai corrispondenti cambiamenti nei non utilizzatori, ma spesso le differenze non raggiungevano la significatività statistica.
I ricercatori, infine, hanno valutato l’esistenza di correlazioni tra la perdita di peso e l’andamento dei biomarcatori, ma queste si sono rivelate deboli o inesistenti.
Safety
Gli effetti avversi legati ai farmaci GLP-1 sono stati un problema, hanno ammesso i ricercatori. Cinquanta dei 173 utilizzatori hanno interrotto i farmaci prima della conclusione del periodo di studio di un anno, il più delle volte per sintomi gastrointestinali e “problemi assicurativi” legati alla rimborsabilità delle prescrizioni negli Usa.
Implicazioni cliniche dello studio
A detta degli autori, lo studio è il primo nel suo genere ad aver valutato l’effetto degli agonisti del recettore del GLP-1 (GLP-1RA) sull’attività di malattia e sul profilo di rischio cardiovascolare in pazienti AR e sovrappeso/obesità. L’impiego di GLP-1RA è risultato associato a miglioramenti significativi relativamente all’ attività di malattia, al dolore e ai parametri cardiovascolari, indipendentemente dalla presenza di diabete e non strettamente correlati al calo ponderale, suggerendo meccanismi d’azione aggiuntivi.
Questi farmaci, già noti per i benefici su diabete e obesità, potrebbero modulare l’infiammazione e il dolore articolare tramite la riduzione di citochine pro-infiammatorie e vie indipendenti dal peso. Tuttavia, circa un terzo dei pazienti ha interrotto il trattamento per effetti gastrointestinali o problemi assicurativi legati al rimborso delle prescrizioni negli Usa.
È emersa anche una disparità etnica: i pazienti di etnia Caucasica erano sovrarappresentati, indicando possibili barriere di accesso per altri gruppi.
Tra i limiti dello studio ammessi dagli stessi ricercatori segnaliamo il disegno retrospettivo, il campione limitato di pazienti e l’impiego di misure indirette di attività di malattia.
Nonostante ciò, i dati suggeriscono che i GLP-1RA possano avere un ruolo innovativo nel trattamento dell’AR, agendo sia sull’infiammazione articolare sia sulle comorbidità cardiovascolari, prima causa di morte nei pazienti con AR.
Sono necessari, a questo punto, studi prospettici per confermare questi risultati e definire meglio benefici e rischi.
Bibliografia
Kellner DA, et al “Effect of glucagon-like peptide 1 receptor agonists on patients with rheumatoid arthritis” ACR Open Rheumatol 2025; DOI: 10.1002/acr2.70103.
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