Tumore al polmone: l’uso adiuvante di crizotinib non migliora né la sopravvivenza libera da malattia (DFS) né la sopravvivenza globale (OS)
Non sempre ciò che funziona nella malattia avanzata riesce a mantenere la promessa nelle fasi precoci. È quanto emerso dallo studio di fase 3 ALCHEMIST, presentato al congresso mondiale sul tumore del polmone (WCLC), secondo cui l’uso adiuvante di crizotinib non migliora né la sopravvivenza libera da malattia (DFS) né la sopravvivenza globale (OS) rispetto alla sola osservazione nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) ALK-positivo sottoposti a chirurgia radicale.
I dati sono stati presentati alla Conferenza mondiale sul cancro al polmone di Barcellona da David Gerber, MD, dell’UT Southwestern Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center di Dallas
Lo studio e i risultati
Dopo un follow-up mediano di quasi cinque anni (58,3 mesi), i dati parlano chiaro: il crizotinib non ha ridotto il rischio di recidiva (HR 1,06; p=0,86), né ha mostrato un vantaggio statisticamente significativo in termini di sopravvivenza globale (HR 0,49; p=0,26). L’analisi dei sottogruppi non ha evidenziato alcuna differenza rilevante in base a sesso, stadio di malattia o ricorso a radioterapia post-operatoria.
“Il crizotinib non ha prolungato la DFS né l’OS rispetto all’osservazione, sebbene i dati di sopravvivenza siano ancora immaturi”, ha commentato il prof. David Gerber dell’UT Southwestern Medical Center, primo autore dello studio.
Tossicità non trascurabile
Oltre alla mancanza di efficacia, il crizotinib ha mostrato un profilo di tossicità rilevante anche in setting adiuvante. Più del 40% dei pazienti ha sviluppato eventi avversi di grado 3 o superiore, i più comuni diarrea ed edema, con alcuni casi di tossicità epatica ed ematologica. È stato riportato anche un caso di ictus correlato al trattamento.
Quasi un paziente su tre ha dovuto interrompere la terapia per effetti collaterali, un dato che sottolinea i limiti di tollerabilità di questo farmaco in un contesto in cui i pazienti sono potenzialmente guariti dopo la chirurgia.
Il significato clinico
Iniziato nel 2014 e condotto in oltre 80 centri, lo studio ALCHEMIST era stato disegnato per verificare se il crizotinib potesse consolidare i risultati della chirurgia nei pazienti con NSCLC ALK-positivo, riducendo il rischio di recidiva. Le aspettative erano alte: il farmaco, infatti, aveva già dimostrato efficacia nella malattia avanzata, aprendo la strada a un’intera generazione di inibitori ALK.
Ma i dati presentati a Barcellona segnano una battuta d’arresto. “Questi risultati – ha osservato Gerber – ci ricordano che i successi ottenuti in fase metastatica non sempre si traducono automaticamente in benefici nelle forme precoci di malattia”.
Discussione dei dati
La dottoressa Jessica J. Lin, MD, del Mass General Brigham e della Harvard Medical School di Boston, invitata a partecipare alla discussione, ha osservato che la mediana della DFS nel braccio di osservazione era “degna di nota”, poiché era più lunga di quanto previsto sulla base della letteratura. Era anche molto più lunga dei 41,3 mesi osservati nel braccio chemioterapico dello studio di fase III ALINA, che ha confrontato l’alectinib adiuvante con la chemioterapia in pazienti con NSCLC ALK-positivo resecabile e ha portato all’approvazione da parte della FDA dell’alectinib per tale indicazione.
“Naturalmente, le popolazioni di pazienti sono distinte, ma ciò solleva la questione se la coorte E4512 potesse includere pazienti con caratteristiche prognostiche più favorevoli”, ha affermato. “Ad esempio, in questo studio e in ALINA, la sopravvivenza libera da malattia è stata calcolata a partire dalla data di randomizzazione dello studio, ma in [questo studio] a quel punto i pazienti avrebbero potuto ricevere chemioterapia adiuvante e/o radioterapia, con un intervallo di tempo piuttosto lungo dalla resezione chirurgica. Ciò potrebbe aver arricchito il gruppo di pazienti che non avevano subito un deterioramento clinico a seguito della terapia precedente o che non avevano avuto una recidiva tumorale precoce”.
Lin ha anche suggerito che esistono importanti differenze tra crizotinib e alectinib che potrebbero spiegare la differenza nella DFS. “Il crizotinib è un TKI di prima generazione e ha un effetto multi-target. L’alectinib è un TKI di seconda generazione più selettivo per l’ALK”, ha osservato. “Nel contesto metastatico, l’alectinib è stato confrontato direttamente con il crizotinib in numerosi studi randomizzati, dimostrando chiaramente la sua efficacia sistemica. Inoltre, il crizotinib ha ottenuto solo una modesta attività sul sistema nervoso centrale (SNC), mentre l’alectinib ha una buona attività sul SNC nei pazienti”.
“Quindi, dovremmo sorprenderci che il robusto beneficio in termini di DFS osservato con l’alectinib adiuvante non sia stato replicato con il crizotinib adiuvante?”, ha chiesto. “La mia opinione è no”.
Guardando avanti
Il fallimento del crizotinib in adiuvante non chiude però la porta alla strategia. Al contrario, mette in evidenza la necessità di farmaci più potenti e tollerabili. Gli inibitori ALK di seconda e terza generazione – come alectinib, brigatinib e lorlatinib – sono già oggetto di studio nello stesso setting, e i risultati attesi potrebbero cambiare lo standard di cura.
Fonte:
Gerber DE, Wang Y, Lange CJ, et al. Phase 3 trial of crizotinib vs observation for surgically resected early-stage ALK+ NSCLC. Presented at: International Association for the Study of Lung Cancer 2025 World Conference on Lung Cancer; September 6-9, 2025; Barcelona, Spain. Abstract 2559.