Il panorama di cura dell’amiloidosi da transtiretina sta cambiando profondamente. Vutrisiran, piccolo RNA interferente somministrato per via sottocutanea ogni tre mesi, è una di queste molecole
Con l’avvento delle terapie stabilizzanti la proteina e, più recentemente, dei farmaci che riducono la produzione di transtiretina mediante interferenza con l’RNA (RNAi), il panorama di cura dell’amiloidosi da transtiretina sta cambiando profondamente. Vutrisiran, piccolo RNA interferente somministrato per via sottocutanea ogni tre mesi, è una di queste molecole; agisce silenziando il gene TTR nel fegato e riducendo così i livelli circolanti della proteina patologica.
Disegno dello studio e popolazione arruolata
Lo studio HELIOS‑B è un trial di fase III randomizzato, in doppio cieco, placebo‑controllato che ha valutato vutrisiran in 655 pazienti con ATTR‑CM, sia forme wild‑type sia varianti ereditarie. I partecipanti dovevano avere diagnosi confermata di cardiomiopatia da amiloidosi e un’anamnesi di insufficienza cardiaca sintomatica.
La classe NYHA all’inclusione era ≤ III e la distanza percorsa al test del cammino dei 6 minuti doveva essere ≥ 150 m. Circa il 40 % dei pazienti assumeva tafamidis al basale. Non erano ammessi soggetti con classe NYHA IV, punteggi di neuropatia avanzata o trattamenti precedenti mirati a ridurre la TTR. I partecipanti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere vutrisiran 25 mg o placebo, somministrati per via sottocutanea ogni tre mesi.
Gli endpoint principali includevano un composito di mortalità per tutte le cause e ricoveri cardiovascolari ricorrenti; sono stati valutati anche singolarmente la mortalità totale, il cambiamento nella qualità di vita misurata con il Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ‑OS), la classe NYHA, i biomarcatori cardiaci e la sicurezza.
Al termine della fase in doppio cieco, 478 pazienti avevano completato il periodo di trattamento e 466 (circa il 97 %) sono entrati nella fase open‑label extension (OLE), proseguendo la terapia con vutrisiran.
Al congresso dell’ESC di Madrid sono stati presentati i dati relativi ai primi 12 mesi del periodo in aperto dello studio, con data cut‑off al 9 aprile 2025, sono stati illustrati nel corso di una sessione orale al Congresso 2025 della Società Europea di Cardiologia (ESC) a Madrid.
Benefici clinici duraturi
Le analisi, che comprendono fino a 48 mesi di trattamento (inclusi i 33‑36 mesi della fase in doppio cieco iniziale), confermano il beneficio clinico di lunga durata di vutrisiran. Il farmaco provoca un rapido abbattimento della proteina TTR che causa la malattia e, secondo i dati presentati, determina una riduzione del 37 % del rischio nel composito di mortalità per tutte le cause o primo evento cardiovascolare nella popolazione complessiva (p < 0,001) e del 42 % nel gruppo trattato in monoterapia (p < 0,001). Anche il rischio di mortalità totale si riduce significativamente: del 37 % nella popolazione generale e del 39 % nel gruppo in monoterapia (entrambi p < 0,01).
Qualità di vita e biomarcatori
Le analisi dimostrano che i benefici clinici osservati durante la fase controllata – su misure come la qualità di vita (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Overall Summary, KCCQ‑OS) e i biomarcatori cardiaci – si mantengono anche nel primo anno della fase in aperto. Un’analisi post‑hoc ha evidenziato che vutrisiran riduce in media di oltre un mese i “giorni persi” per morte e/o ospedalizzazione rispetto al placebo nell’arco di tre anni, con un effetto ancora maggiore quando si considera anche il benessere funzionale dei pazienti.
Rassicurante profilo di sicurezza
Il profilo di sicurezza a lungo termine di vutrisiran resta coerente con quello già noto: gli eventi avversi non aumentano con l’esposizione prolungata e non emergono nuove problematiche. L’aumento di eventi avversi seri nel gruppo passato da placebo a vutrisiran è attribuito a una malattia più avanzata dopo il periodo di placebo. Non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza.
Il commento degli esperti, impatto pratico e approvazioni globali
Pablo Garcia‑Pavia, responsabile dell’Unità di Malattie Cardiache Ereditarie dell’Hospital Universitario Puerta de Hierro di Madrid, ha sottolineato che «l’irreversibilità della progressione della malattia, insieme al beneficio sostenuto osservato fino a 48 mesi, evidenziano l’importanza di iniziare la terapia il prima possibile». Garcia‑Pavia ha inoltre ricordato che lo studio ha coinvolto pazienti simili a quelli della pratica clinica quotidiana, molti dei quali assumevano tafamidis o inibitori di SGLT2.
Oltre ai benefici sui principali endpoint clinici, l’analisi ha valutato le ricadute nella vita quotidiana attraverso la metrica dei giorni persi per morte o ricovero. Nella popolazione complessiva, vutrisiran ha evitato circa 32 giorni persi su un periodo di tre anni rispetto al placebo, incrementando anche la probabilità di non perdere alcun giorno e migliorando ulteriormente i risultati quando si consideravano i giorni con qualità di vita ridotta.
Le evidenze di HELIOS‑B hanno supportato le recenti approvazioni di vutrisiran per la cardiomiopatia da TTR in Stati Uniti, Brasile, Unione Europea, Giappone, Emirati Arabi Uniti e Regno Unito. Con oltre 8mila anni‑paziente di esperienza a livello mondiale, vutrisiran è il primo RNAi approvato sia per la manifestazione cardiaca sia per la polineuropatia da amiloidosi da transtiretina.
Resta fondamentale, per medici e cardiologi, promuovere la consapevolezza su ATTR‑CM, intensificare lo screening nei soggetti a rischio e avviare precocemente le terapie più efficaci per cambiare la storia naturale di questa patologia.