In pazienti con proteinosi alveolare polmonare autoimmune, la terapia inalatoria con molgramostim si è dimostrata efficace in fase 3
In pazienti adulti con proteinosi alveolare polmonare autoimmune (aPAP), il ricorso ad una terapia inalatoria con molgramostim una volta al giorno ha determinato un aumento di entità maggiore del trasferimento di gas polmonari rispetto al placebo.
Queste le conclusioni di un trial di fase 3 recentemente pubblicato sulla rivista NEJM.
Cosa è la proteinosi alveolare polmonare autoimmune
La proteinosi alveolare polmonare autoimmune (aPAP) è una condizione caratterizzata da riempimento alveolare che porta ad un accumulo progressivo di surfattante negli alveoli polmonari, ipessiemia e, in alcuni pazienti, lo sviluppo di infezioni gravi o fibrosi polmonare.
L’aPAP rende conto del 90% dei casi di PAP (che possono essere causate da diverse malattie distinte), con una prevalenza compresa tra i 7 e i 27 individui/milione nella popolazione generale.
La patogenesi di aPAP è guidata da autoanticorpi che bloccano la trasduzione di segnale da GM-CSF (Fattore stimolante le colonie granulocitarie-macrofagiche), di cui hanno bisogno i macrofagi alveolari per eliminare il surfattante dagli alveoli.
La progressione di malattia è associata ad un incremento della differenza alveolare-arteriosa delle concentrazioni di ossigeno (A-aDo2), dovuta ad una riduzione della pressione parziale di ossigeno (Pao2), insieme alla ridotta capacità di diffusione polmonare di monossido di carbonio (DLco), all’alterazione in senso restrittivo della funzione polmonare, all’opacizzazione dei polmoni a mò di vetro smerigliato (ground-glass) all’esame TAC, a dispnea progressiva, a policitemia (una manifestazione sistemica dell’ipossiemia cronica) e ad un incremento dei livelli di alcuni biomarker sierici.
Ad oggi non ci sono farmaci approvati per il trattamento di aPAP a livello globale; in presenza di questa condizione, si ricorre all’effettuazione di un lavaggio polmonare, una procedura nel corso della quale viene rimosso fisicamente l’eccesso di surfattante sedimentato.
Razionale d’impiego di molgramostim
Essendo stato dimostrato che gli autoanticorpi contro GM-CSF sono causa di aPAP in quanto bloccano la traduzione di segnale mediata da questo fattore di crescita e riducono la clearance di surfattante, con conseguente sviluppo di insufficienza respiratoria ipossiemica, si è voluto verificare l’effetto della somministrazione di GM-CSF per via inalatoria in questo contesto, anche in ragione della presenza di dati che hanno documentato la capacità di GM-CSF di migliorare la pressione parziale di ossigeno arterioso nei pazienti con aPAP.
Le linee guida recentemente pubblicate dalla European Respiratory Society raccomandano il ricorso alla terapia inalatoria con GM-CSF inalato per i pazienti sintomatici con diagnosi confermata di aPAP.
In questa nuova pubblicazione, vengono riportati i risultati dello studio IMPALA-2, che ha valutato l’efficacia e la sicurezza del molgramostim inalato, un GM-CSF ricombinante umano prodotto in Escherichia coli.
Molgramostim in formulazione inalatoria è un prodotto a base di GM-CSF ricombinante prodotto da E. coli. Si presenta come una soluzione nebulizzante, farmacologicamente attiva dopo trasformazione in aerosol e con un profilo rischio-beneficio accettabile nelle persone sane.
E’ stato messo a punto da Savara Pharmaceuticals, una compagna bio-farmaceutica specializzata nella messa a punto di farmaci per malattie orfane di trattamento.
Disegno dello studio e risultati principali
In questo studio di fase 3, in doppio cieco e controllato con placebo, i ricercatori hanno randomizzato pazienti con aPAP a trattamento con molgramostim alla dose di 300 μg o con placebo una volta al giorno per 48 settimane.
L’endpoint primario era rappresentato dalla variazione, dal basale alla settimana 24, della DLCO, corretta per la concentrazione di emoglobina ed espressa come percentuale del valore predetto.
Tra gli endpoint secondari valutati vi erano, invece, la variazione dal basale della DLCO a 48 settimane e la variazione dal basale dei punteggi totali (SGRQ-T) e di attività (SGRQ-A) del St. George’s Respiratory Questionnaire (i punteggi variano da 0 a 100, con punteggi più bassi indicativi di una migliore qualità della vita) e della capacità di esercizio a 24 e 48 settimane.
Su un totale di 164 pazienti inclusi nel trial, 81 sono stati randomizzati a trattamento con molgramostim e 83 a trattamento con placebo.
Dall’analisi dei dati è emerso che la variazione quadratica media della DLCO dal basale alla settimana 24 è stata di 9,8 punti percentuali (IC95%: 7,3–12,3) con molgramostim e di 3,8 punti percentuali (IC95%: 1,4–6,3) con placebo (differenza di trattamento stimata: 6 punti percentuali; IC95%: 2,5–9,4; P<0,001).
La variazione quadratica media della DLCO dal basale alla settimana 48 è stata di 11,6 punti percentuali (IC95%: 8,7–14,5) con molgramostim e di 4,7 punti percentuali (IC95%: 1,8–7,6) con placebo (P<0,001), mentre la variazione quadratica media del punteggio SGRQ-T alla settimana 24 è stata rispettivamente di −11,5 punti (IC95%: da −15 a −8) e −4,9 punti (IC95%: da −8,3 a −1,5) (P=0,007).
Non è stata osservata alcuna differenza significativa tra i gruppi nella variazione del punteggio SGRQ-A a 24 settimane; pertanto non è stata effettuata alcuna inferenza statistica riguardo agli endpoint secondari successivi.
Da ultimo, la percentuale di pazienti con almeno un evento avverso e la percentuale di pazienti con almeno un evento avverso grave sono risultate simili nei due gruppi.
Riassumendo
Questo trial di fase 3 ha dimostrato che la terapia inalatoria con molgramostim, somministrata una volta al giorno nei pazienti con aPAP, migliora in modo significativo il trasferimento di gas polmonare (DLCO) già alla 24ª settimana, con un beneficio che si mantiene fino alla 48ª settimana.
Parallelamente, è stato osservato anche un miglioramento della qualità di vita correlata alla salute (SGRQ-T). L’entità dell’aumento della DLCO è risultata paragonabile alla differenza clinicamente significativa già stabilita in altre malattie polmonari diffuse, come la fibrosi polmonare, ed è risultata in linea con i risultati del precedente studio IMPALA.
Ulteriori endpoint esplorativi (A-aDO2, disease severity score, riduzione delle opacità “ground-glass” e minor ricorso ai lavaggi polmonari) suffragano l’ipotesi che molgramostim riduca il carico di surfattante (NdR: Nella aPAP il problema principale è rappresentato dall’accumulo di surfattante – la sostanza che normalmente riveste gli alveoli – che non viene rimosso correttamente dai macrofagi. Questo accumulo ostacola gli scambi gassosi e genera i sintomi della malattia. Il fatto che tutti questi parametri abbiano mostrato un trend positivo suffraga l’ipotesi che il molgramostim migliori la clearance del surfattante dagli alveoli, quindi agisca sul meccanismo di base della malattia e non solo sui sintomi).
L’insieme dei dati suggerisce un beneficio cumulativo nel tempo. Inoltre, il profilo di sicurezza è apparso favorevole, con la maggior parte degli eventi avversi di entità lieve o moderata e un’alta aderenza dei pazienti al proseguimento dello studio in aperto.
Limiti dello studio
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno ammesso alcuni limiti metodologici del trial. Tra questi segnaliamo, in primis, la durata relativamente breve della fase in doppio cieco (48 settimane), che non ha consentito di stabilire il tempo necessario per raggiungere il massimo effetto terapeutico.
Lo studio, inoltre, non era progettato né aveva la potenza statistica per valutare l’impatto del trattamento sulla frequenza dei lavaggi polmonari, nè sono stati raccolti dati sulla risposta pregressa al GM-CSF ricombinante nei pazienti arruolati, limitando così la possibilità di valutare la generalizzabilità dei risultati.
Bibliografia
Trapnell BC et al.; IMPALA-2 Trial Investigators. Phase 3 Trial of Inhaled Molgramostim in Autoimmune Pulmonary Alveolar Proteinosis. N Engl J Med. 2025 Aug 21;393(8):764-773. doi: 10.1056/NEJMoa2410542. PMID: 40834301.
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