Stoke insieme a Biogen ha presentato nuovi dati clinici che rafforzano il potenziale di zorevunersen nella sindrome di Dravet, una forma rara e severa di encefalopatia epilettica
Al 36° Congresso Internazionale di Epilessia di Lisbona, Stoke Therapeutics,realtà biotecnologica specializzata nello sviluppo di terapie a RNA mirate a ripristinare l’espressione proteica, insieme a Biogen ha presentato nuovi dati clinici che rafforzano il potenziale di zorevunersen nella sindrome di Dravet, una forma rara e severa di encefalopatia epilettica.
Zorevunersen mira a correggere il difetto molecolare alla base della sindrome di Dravet, non solo a ridurre i sintomi, configurandosi come prima potenziale terapia “disease-modifying”.
I risultati, provenienti dagli studi di fase 1/2a e dalle estensioni in aperto (OLE), mostrano riduzioni durature delle crisi epilettiche e miglioramenti progressivi delle funzioni cognitive e comportamentali fino a tre anni nei pazienti che hanno continuato il trattamento. I benefici si sono osservati nonostante l’uso concomitante delle terapie antiepilettiche standard.
“La sindrome di Dravet non si limita alle crisi, ma condiziona ogni aspetto della vita dei pazienti e delle loro famiglie. I dati a lungo termine su zorevunersen ci danno fiducia nel suo potenziale di cambiare la storia naturale della malattia”, ha commentato il professor Andreas Brunklaus, neurologo pediatra al Royal Hospital for Children di Glasgow.
Dati di efficacia
Nei pazienti trattati con le dosi più elevate di zorevunersen (70 mg) si è osservata la riduzione più marcata delle crisi motorie maggiori, con una riduzione mediana dell’84,8% e un incremento di circa 8 giorni liberi da crisi ogni 28 giorni, già dopo tre mesi dall’ultima somministrazione.
Nelle estensioni in aperto, i benefici si sono mantenuti fino a 3 anni di trattamento continuativo. Le valutazioni tramite Vineland Adaptive Behavior Scales, Third Edition (Vineland-3) hanno mostrato miglioramenti progressivi nei domini della comunicazione, della motricità e della socializzazione, con incrementi compresi tra 4,3 e 9,7 punti rispetto al basale, inclusi +7,6 punti nella comunicazione espressiva e +6,1 nella comunicazione ricettiva.
È stato inoltre documentato un costante incremento della qualità di vita, con un miglioramento medio di 18 punti nella scala EuroQol-VAS.
Sicurezza e tollerabilità
Zorevunersen è risultato generalmente ben tollerato. Gli eventi avversi più comuni sono stati gli aumenti delle proteine nel liquido cerebrospinale, nella maggior parte dei casi asintomatici. Solo un paziente ha interrotto il trattamento per questo motivo. Complessivamente, il profilo di sicurezza è rimasto favorevole anche a lungo termine.
Meccanismo di azione
Nella sindrome di Dravet, una quota rilevante di pazienti presenta mutazioni a carico del gene SCN1A, che codifica per il canale del sodio neuronale Nav1.1. Tali mutazioni portano a una ridotta espressione o funzionalità di Nav1.1 nei neuroni inibitori GABAergici, causando ipereccitabilità neuronale e quindi crisi epilettiche gravi e refrattarie.
Zorevunersen si lega in modo specifico all’RNA messaggero e ne modula lo splicing, favorendo un aumento della produzione della proteina funzionale Nav1.1. In questo modo, ripristina parzialmente l’attività dei neuroni inibitori GABAergici, riducendo l’iperattività neuronale alla base delle crisi epilettiche.
Prospettive
Sulla base di questi dati, è attualmente in corso lo studio di fase 3 EMPEROR, progettato per confermare l’efficacia e la sicurezza del farmaco. Se i risultati saranno confermati, zorevunersen potrebbe diventare la prima terapia disease-modifying per la sindrome di Dravet, con un impatto potenzialmente rivoluzionario sulla prognosi di questa grave patologia.