Dislipidemie: il primo inibitore orale di PCSK9 centra l’end point nello studio di fase 3 CORALreef Lipids
Gli inibitori di PCSK9 rappresentano una delle più grandi innovazioni degli ultimi dieci anni nella gestione dell’ipercolesterolemia e del rischio cardiovascolare. Le formulazioni attualmente disponibili sono anticorpi monoclonali iniettabili, efficaci ma non sempre facilmente adottabili da tutti i pazienti, e inclisiran, un siRNA (small interfering RNA), quindi una molecola di RNA interferente a doppio filamento, disponibile anch’esso per via iniettiva.Tra non molto potrebbe esserci anche una alternativa orale.
Oggi, MSD ha annunciato i risultati top line dello studio di fase 3 CORALreef Lipids, che ha valutato sicurezza ed efficacia di enlicitide decanoato, un inibitore orale sperimentale di PCSK9, somministrato una volta al giorno in pazienti adulti con ipercolesterolemia, già in trattamento con statine a intensità moderata o elevata, oppure con documentata intolleranza alle statine.
Risultati principali
Lo studio ha raggiunto tutti gli endpoint primari e secondari chiave. Dopo 24 settimane, il trattamento con enlicitide ha determinato una riduzione statisticamente significativa e clinicamente rilevante del colesterolo LDL (LDL-C) rispetto al placebo. Benefici significativi sono stati osservati anche per gli endpoint secondari: colesterolo non-HDL, apolipoproteina B (ApoB) e lipoproteina(a) [Lp(a)].
Il profilo di sicurezza è risultato favorevole, senza differenze clinicamente rilevanti nell’incidenza di eventi avversi (inclusi eventi gravi) tra i gruppi di trattamento. Le interruzioni per eventi avversi sono state basse e comparabili.
Dean Y. Li, presidente dei Merck Research Laboratories, ha sottolineato: “Gli inibitori iniettabili di PCSK9 hanno rivoluzionato la gestione dell’ipercolesterolemia. Enlicitide, grazie alla sua formulazione orale e all’efficacia simile a quella anticorpale, potrebbe trasformare il modo in cui trattiamo i livelli di LDL, offrendo ai pazienti una nuova opzione terapeutica.”
La professoressa Ann Marie Navar (UT Southwestern Medical Center), investigatrice principale, ha aggiunto: “Questi dati rafforzano il profilo di sicurezza ed efficacia di enlicitide, non solo sul colesterolo LDL ma anche su ApoB e Lp(a). Il farmaco ha il potenziale di aiutare un numero maggiore di pazienti a raggiungere i target lipidici raccomandati e a ridurre il rischio di eventi cardiovascolari.”
Meccanismo d’azione
Enlicitide è un nuovo peptide macro ciclico di piccole dimensioni, progettato come primo inibitore orale di PCSK9. Agisce con lo stesso meccanismo biologico degli anticorpi monoclonali già approvati (somministrati per via iniettiva), ma in forma di compressa giornaliera. Bloccando l’interazione tra PCSK9 e i recettori LDL, enlicitide impedisce la degradazione dei recettori stessi, favorendo così una maggiore rimozione del colesterolo LDL dal circolo ematico.
Disegno dello studio
CORALreef Lipids (NCT05952856) è uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo. Ha incluso adulti con ipercolesterolemia e storia di eventi cardiovascolari aterosclerotici maggiori (ASCVD) oppure ad alto rischio per un primo evento. Tutti i partecipanti erano in trattamento stabile con terapia ipolipemizzante comprendente almeno una statina, o avevano documentata intolleranza a questo farmaco.
L’obiettivo primario era valutare la superiorità di enlicitide rispetto al placebo nella riduzione percentuale media del colesterolo LDL dopo 24 settimane. Gli endpoint secondari includevano la variazione dei livelli di LDL-C a 52 settimane e la variazione di altri lipidi aterogeni (non-HDL-C, ApoB, Lp(a)) a 24 settimane.
CORALreef Lipids rappresenta il più ampio studio di fase 3 completato su enlicitide, includendo una popolazione eterogenea con LDL-C elevato e rischio cardiovascolare persistente nonostante la terapia standard.
Programma di ricerca CORALreef
I risultati dello studio CORALreef Lipids si aggiungono a quelli già positivi dei trial CORALreef HeFH e CORALreef AddOn, nei quali enlicitide aveva mostrato riduzioni clinicamente significative di LDL-C.
Attualmente è in corso lo studio CORALreef Outcomes, un trial di grandi dimensioni che ha completato l’arruolamento di oltre 14.500 pazienti, finalizzato a valutare l’impatto di enlicitide sugli esiti cardiovascolari maggiori.