La Commissione Europea (CE) ha concesso l’autorizzazione alla commercializzazione di nirogacestat (nome commerciale Ogsiveo), un inibitore orale della gamma secretasi, come monoterapia per il trattamento di adulti con tumori desmoidi
La Commissione Europea (CE) ha concesso l’autorizzazione alla commercializzazione di nirogacestat (nome commerciale Ogsiveo), un inibitore orale della gamma secretasi, come monoterapia per il trattamento di adulti con tumori desmoidi in progressione che necessitano di trattamento sistemico. Si tratta della prima terapia approvata nell’Unione Europea (UE) per trattare i tumori desmoidi. L’autorizzazione è stata concessa a SpringWorks Therapeutics Inc., una società di Merck.
“I tumori desmoidi possono avere un impatto profondo sulla vita delle persone e sono difficili da gestire a causa della loro natura invasiva e delle alte percentuali di recidiva. Fino ad ora, non esistevano medicinali approvati in Europa,” ha dichiarato Bernd Kasper, professore presso l’Università di Heidelberg, Mannheim Cancer Center, in Germania, e principal investigator dello studio DeFi. “Ogsiveo è una terapia altamente innovativa con dati di efficacia che dimostrano sia un’attività antitumorale significativa che un miglioramento sostanziale dei sintomi del tumore desmoide, inclusa una riduzione significativa del dolore, che è il sintomo più debilitante segnalato dai pazienti.”
“Questa approvazione rappresenta un avanzamento tanto atteso per i pazienti con tumori desmoidi, le loro famiglie e i medici in Europa,” ha detto Lynne Hernandez, Direttore Esecutivo della Desmoid Tumor Research Foundation. “Ci auguriamo che i pazienti possano trarre beneficio da una maggiore consapevolezza sui tumori desmoidi, diagnosi più rapide e migliori risultati ora che esiste un trattamento approvato.”
I tumori desmoidi sono rari tumori localmente aggressivi che si formano nei tessuti connettivi del corpo. Circa 1.300-2.300 nuovi casi di tumori desmoidi vengono diagnosticati ogni anno nell’UE. Questi tumori possono causare dolore severo, funzionalità limitata, perdita di mobilità, deformità e affaticamento. Sono difficili da gestire a causa della loro natura imprevedibile e dell’alta percentuale di recidiva, che può avere un impatto significativo sulla qualità della vita di un individuo. Gli esperti di tumori desmoidi e le linee guida per il trattamento ora raccomandano la terapia medica come intervento di prima linea invece della chirurgia per la maggior parte delle localizzazioni tumorali che richiedono trattamento.
“Desideriamo estendere la nostra gratitudine ai pazienti, alle famiglie, agli investigatori e alle organizzazioni di advocacy che hanno contribuito a rendere possibile questa approvazione della CE,” ha dichiarato Danny Bar-Zohar, CEO di Healthcare e membro del Consiglio Esecutivo di Merck. “OGSIVEO è già stabilito come la terapia sistemica standard di cura per i tumori desmoidi negli Stati Uniti e il nostro obiettivo è portare gli stessi benefici terapeutici ai pazienti in Europa. Dopo l’approvazione della CE del mese scorso per la nostra terapia per i pazienti con NF1-PN, siamo nella posizione unica di lanciare due trattamenti innovativi, a sottolineare il nostro impegno verso la comunità di pazienti con tumori rari.”
L’approvazione della CE di nirogacestat si basa sui risultati dello studio di fase 3 DeFi, che ha arruolato 142 pazienti adulti con tumori desmoidi in progressione e ha raggiunto l’endpoint primario di miglioramento della sopravvivenza libera da progressione (PFS). Nirogacestat ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo rispetto al placebo con una riduzione del 71% del rischio di progressione della malattia ( hazard ratio (HR) = 0,29 (95% CI: 0,15, 0,55); p< 0,001).
Nirogacestat ha anche mostrato un miglioramento significativo nel tasso di risposta obiettiva (ORR). Il tasso di risposta obiettiva confermato basato su RECIST v1.1 è stato del 41% con nirogacestat contro l’8% con placebo (p<0,001); il tasso di risposta completa è stato del 7% nel braccio nirogacestat e dello 0% nel braccio placebo. Il tempo mediano per la prima risposta è stato di 5,6 mesi con nirogacestat e 11,1 mesi con placebo. Inoltre, il farmaco ha mostrato un miglioramento precoce e sostenuto nei risultati riferiti dai pazienti (PRO), inclusi il dolore (p<0,001), i sintomi specifici del tumore desmoide (p<0,001), la funzionalità fisica/ruolo (p<0,001) e la qualità della vita complessiva correlata alla salute (p≤0,01).
Nirogacestat ha mostrato un profilo di sicurezza e tollerabilità gestibile. Le reazioni avverse più comuni riportate in 88 pazienti che hanno ricevuto OGSIVEO in tutti gli studi (69 pazienti dallo studio DeFi e 19 pazienti da studi di fase iniziale) sono state diarrea (85%), eruzione cutanea (65%), tossicità ovarica nelle donne in età fertile (60%), nausea (59%), affaticamento (50%), ipofosfatemia (50%), cefalea (40%) e stomatite (40%).
Informazioni sullo studio DeFi
DeFi (NCT03785964) è uno studio globale, randomizzato (1:1), multicentrico, in doppio cieco e controllato con placebo di fase 3 che ha valutato l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di nirogacestat in pazienti adulti con tumori desmoidi in progressione. La fase in doppio cieco dello studio ha randomizzato 142 pazienti (nirogacestat, n=70; placebo n=72) a ricevere 150 mg di nirogacestat o placebo due volte al giorno. I criteri di ammissibilità principali includevano una progressione tumorale ≥20% come misurato dai Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1) entro 12 mesi prima dello screening. L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione, valutata da una revisione indipendente centrale cieca, o la morte per qualsiasi causa. Gli endpoint secondari ed esplorativi includevano misure di sicurezza e tollerabilità, il tasso di risposta obiettiva, la durata della risposta, i cambiamenti nel volume tumorale valutati mediante risonanza magnetica (RM) e i cambiamenti nei risultati riferiti dai pazienti. DeFi includeva anche una fase di estensione open-label.
Informazioni sui tumori desmoidi
I tumori desmoidi sono tumori rari, localmente aggressivi dei tessuti molli che possono essere gravi, debilitanti e, in rari casi, quando colpiscono strutture vitali, anche pericolosi per la vita.
I tumori desmoidi sono diagnosticati più comunemente in pazienti di età compresa tra i 20 e i 44 anni, con una prevalenza due-tre volte più alta nelle donne. Si stima che ci siano 1.300-2.300 nuovi casi di tumori desmoidi diagnosticati ogni anno nell’Unione Europea.
Anche se i tumori desmoidi non metastatizzano, possono essere associati a tassi di recidiva fino al 77% dopo resezione chirurgica. Gli esperti di tumori desmoidi e le linee guida per il trattamento ora raccomandano terapie sistemiche come intervento di prima linea per la maggior parte delle localizzazioni tumorali che richiedono trattamento.
Meccanismo di azione di nirogacestat
Nirogacestat è un inibitore selettivo della gamma secretasi, un enzima chiave coinvolto nel processo di scissione proteolitica di diverse proteine, inclusi i precursori di Notch, che sono fondamentali per la regolazione della crescita cellulare e dello sviluppo.
La gamma secretasi è un complesso enzima che agisce sulla scissione di proteine transmembrana come il recettore Notch. Quando gamma secretasi è attivo, può determinare la liberazione della parte intracellulare di Notch, che poi entra nel nucleo per attivare una cascata di segnali che controllano la proliferazione cellulare, la differenziazione e l’apoptosi.
Nirogacestat blocca l’attività della gamma secretasi, impedendo la scissione di Notch e altre proteine. Ciò riduce l’attivazione della via di segnalazione Notch, che è spesso anomala in numerosi tumori, inclusi i tumori desmoidi, in cui la disregolazione di questa via può favorire la crescita tumorale e la recidiva.
Nei tumori desmoidi, l’attivazione anomala della via Notch è associata a una crescita tumorale incontrollata e a una bassa risposta ai trattamenti convenzionali. La inibizione della gamma secretasi da parte di nirogacestat ha lo scopo di modulare questa via, riducendo la proliferazione delle cellule tumorali e migliorando i sintomi legati al tumore desmoide.