La Fda sta dando sempre maggiore priorità alla sopravvivenza globale (OS) come endpoint primario nell’approvazione dei farmaci antitumorali
La Fda sta dando sempre maggiore priorità alla sopravvivenza globale (OS) come endpoint primario nell’approvazione dei farmaci antitumorali al fine di garantire una valutazione più solida dell’efficacia di un farmaco. Questo cambiamento mira ad affrontare le preoccupazioni relative all’approvazione di farmaci basati su endpoint surrogati (come la sopravvivenza libera da progressione) che potrebbero non tradursi sempre in un beneficio reale in termini di sopravvivenza dei pazienti.
A tale scopo l’agenzia americana ha pubblicato una bozza di linee guida sulla valutazione della sopravvivenza globale negli studi oncologici, con particolare attenzione all’analisi della sopravvivenza globale come endpoint di sicurezza prestabilito.
Leggi la bozza di linee guida Fda
Implicazioni chiave: Maggiore attenzione alla sicurezza dei pazienti: ogni studio deve ora pianificare in anticipo la valutazione della sopravvivenza, con particolare attenzione alle analisi intermedie per individuare potenziali danni.
Pianificazione statistica rigorosa: gli sponsor devono specificare a priori le analisi statistiche della sopravvivenza globale con informazioni sui tempi di valutazione, i metodi, le strategie di censura, la gestione degli eventi intercorrenti e le analisi di sensibilità.
Considerazioni sui sottogruppi: i sottogruppi biologicamente plausibili con effetti differenziali sulla sopravvivenza devono essere identificati in modo prospettico con adeguate strategie di arruolamento.
Allineamento normativo: l’OS dovrebbe essere esaminata l momento dell’analisi dell’endpoint primario per valutare i potenziali danni e informare le determinazioni dei rischi e dei benefici, con impegni post-commercializzazione probabili quando i dati sono immaturi.
Questa guida riflette l’impegno della Fda a garantire che il perseguimento degli endpoint di efficacia non oscuri le considerazioni critiche sulla sicurezza. Sebbene ciò possa aggiungere complessità alla progettazione della sperimentazione, in ultima analisi giova ai pazienti fornendo valutazioni dei rischi e dei benefici più complete.
In alcuni contesti oncologici, spesso non è fattibile o pratico includere la sopravvivenza globale come endpoint primario. In alcune malattie indolenti o in quelle con terapie estremamente efficaci che determinano tempi di sopravvivenza lunghi, il tempo di follow-up necessario per dimostrare la superiorità della sopravvivenza globale come endpoint primario.
Inoltre, la sopravvivenza globale potrebbe non essere appropriata negli studi a braccio singolo. Inoltre, sebbene la sopravvivenza globale sia una misura oggettiva, i risultati e la loro interpretazione possono essere influenzati dal crossover, dalla somministrazione di terapie successive e da altri eventi intercorrenti.
Implicazioni pratiche della nuova normativa, una volta approvata
Cambiamento di prospettiva: Sebbene la Fda abbia storicamente accettato endpoint surrogati in alcuni casi, vi è una crescente enfasi sulla dimostrazione di un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza globale (OS), che è la misura più affidabile dell’impatto di un farmaco sulla sopravvivenza dei pazienti.
Preoccupazioni relative agli endpoint surrogati: Gli endpoint surrogati come la sopravvivenza libera da progressione (PFS) (il tempo che intercorre fino alla progressione del tumore) possono essere utili nelle sperimentazioni cliniche in fase iniziale, ma non sempre predicono con precisione l’impatto complessivo di un farmaco sulla sopravvivenza dei pazienti. Alcuni farmaci potrebbero mostrare un miglioramento della PFS ma non della sopravvivenza globale (OS).
Motivi per dare priorità alla sopravvivenza globale (OS): Misura più affidabile: la sopravvivenza globale (OS) è una misura diretta della durata della vita dei pazienti dopo il trattamento, il che la rende un indicatore più affidabile dell’efficacia di un farmaco.
Riduzione del rischio di approvare farmaci con benefici limitati: dando priorità alla sopravvivenza globale (OS), la Fda mira a ridurre le possibilità di approvare farmaci che potrebbero mostrare solo un beneficio modesto o temporaneo sulla base di endpoint surrogati.
Garantire i benefici per i pazienti: in definitiva, l’obiettivo è garantire che i pazienti ricevano trattamenti che abbiano un impatto reale sulla loro sopravvivenza e qualità della vita.
Impatto sullo sviluppo dei farmaci: Questo cambiamento di prospettiva potrebbe comportare studi clinici più lunghi e complessi, poiché la dimostrazione della sopravvivenza globale richiede in genere tempi di follow-up più lunghi e popolazioni di pazienti più numerose.
Uso continuato di endpoint surrogati: Sebbene venga data priorità alla sopravvivenza globale, secondo le linee guida della FDA gli endpoint surrogati possono ancora essere utilizzati in determinate situazioni, in particolare quando i dati sulla sopravvivenza globale non sono ancora maturi o quando la malattia ha una storia naturale breve (come alcuni tipi di cancro metastatico).
Le aziende sono pronte a questa nuova sfida?