Un nuovo studio pubblicato su The Lancet suggerisce che upadacitinib, inibitore selettivo di JAK1 già approvato per diverse patologie infiammatorie, possa offrire benefici clinici rilevanti anche nei pazienti con alopecia areata severa
L’alopecia areata (AA) è una malattia autoimmune cronica, caratterizzata da perdita di capelli e/o peli in altre aree corporee, con un impatto significativo sulla qualità della vita. Negli ultimi anni, i JAK inibitori hanno rivoluzionato l’approccio terapeutico alla malattia, aprendo nuove possibilità di trattamento anche nei casi gravi e resistenti alle terapie convenzionali.
Un nuovo studio pubblicato su The Lancet suggerisce che upadacitinib, inibitore selettivo di JAK1 già approvato per diverse patologie infiammatorie, possa offrire benefici clinici rilevanti anche nei pazienti con alopecia areata severa.
Lo studio
“Study 2” del programma clinico fase III UP AA è uno studio multicentrico randomizzato condotto in 81 centri in 10 paesi, che ha coinvolto 560 pazienti di età pari o superiore a 12 anni con una forma moderata-grave di AA, definita da un punteggio SALT (Severity of Alopecia Tool) ≥ 50 e una durata della malattia ≤ 8 anni. I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere upadacitinib 15 mg, 30 mg oppure placebo una volta al giorno per 24 settimane.
L’obiettivo primario era il raggiungimento di un punteggio SALT ≤ 20 alla settimana 24. Tra gli endpoint secondari: percentuale di ricrescita dei capelli del cuoio capelluto (SALT ≤ 10), miglioramento della ricrescita di ciglia e sopracciglia, qualità della vita (misurata con AA-IGA™, AASIS™ e DLQI™), e sicurezza.
I risultati mostrano che è stato centrato l’endpoint primario: il 44,6 % dei pazienti trattati con upadacitinib 15 mg e il 54,3 % con la dose da 30 mg (una volta al giorno) ha raggiunto una copertura del cuoio capelluto ≥ 80 % (SALT ≤ 20) dopo 24 settimane, in confronto al solo 3,4 % con placebo (p < 0,001).
Anche endpoint secondari classificate, come SALT ≤ 10 (≥ 90 % copertura) e SALT = 0 (copertura completa), hanno evidenziato percentuali significativamente superiori nei gruppi attivi rispetto al placebo: 36,0 % (15 mg) e 47,1 % (30 mg) contro 1,4 % (p < 0,001) per SALT ≤ 10. Inoltre, è stato documentato un miglioramento significativo anche su sopracciglia e ciglia1.
Meccanismo d’azione e implicazioni cliniche
Upadacitinib è un inibitore orale di Janus chinasi tipo 1 (JAK1), selettivo, capace di bloccare la trasduzione del segnale mediata da citochine infiammatorie quali IL 2, IL 6, IL 7, IL 15 e IFN γ, coinvolte nella patogenesi dell’alopecia areata.
Inibendo JAK1, interferisce con l’attivazione del pathway STAT e riduce la risposta delle cellule T CD8+ NKG2D, principali mediatori dell’attacco autoimmunitario ai follicoli piliferi.
Tale azione è coerente con i risultati clinici osservati, in cui una parte rilevante dei pazienti ha recuperato il capello in tempi relativamente brevi. Riscontri simili sono stati osservati anche in casi pediatrici e adolescenti con AA refrattaria, spesso in associazione con dermatite atopica.
Tollerabilità e profilo di sicurezza
Nel periodo placebo controllato di 24 settimane (Periodo A), il profilo di sicurezza è risultato generalmente in linea con quanto già osservato in indicazioni approvate di upadacitinib, come artrite reumatoide o dermatite atopica. Eventi avversi seri emergenti durante il trattamento (TEAEs gravi) sono stati riportati rispettivamente dall’1,4 % (15 mg) e dal 2,8 % (30 mg) dei partecipanti; nessuno nel gruppo placebo ha riportato TEAE grave. Le interruzioni terapeutiche dovute ad effetti avversi sono state limitate (0,7 % con 15 mg e 1,4 % con 30 mg), anch’esse inesistenti nel gruppo placebo.
Gli effetti indesiderati più comuni includevano acne, nasofaringite e infezioni delle vie respiratorie superiori. Infezioni gravi si sono verificate con frequenza bassa (0,7 % nel gruppo 15 mg, 1,0 % in quello 30 mg); non sono stati segnalati eventi cardiovascolari maggiori (MACE), tumori o decessi. È stato riportato un caso isolato di tromboembolismo venoso in un paziente con multipli fattori di rischio nel gruppo da 15 mg.
Prospettive future del trattamento con upadacitinib
Lo studio ponte del programma UP AA comprende due studi replicati su circa 1 399 pazienti tra 12 e 64 anni, condotti in modo indipendente. I risultati relativi a ‘Study 1’ sono attesi per il terzo trimestre del 2025.
Se confermati, potrebbero supportare la richiesta di approvazione regolatoria dell’uso di upadacitinib in alopecia areata severa, ad oggi non ancora autorizzata per questa indicazione specifica.
Il profilo di efficacia notevole in termini di copertura capillare (SALT ≤ 20, ≤ 10, = 0) e il buon profilo di sicurezza aprono la strada a un potenziale cambio di paradigma nella gestione della AA grave. Tuttavia, saranno fondamentali studi prospettici di lunga durata per chiarire la sostenibilità della risposta terapeutica, la possibilità di recidive dopo interruzione e l’ottimizzazione del dosaggio.