Tumori polmonari non a piccole cellule con mutazione KRAS G12C, adagrasib migliora la sopravvivenza libera da progressione
Adagrasib è un inibitore covalente altamente specifico della proteina KRAS mutata in G12C. Agisce legandosi irreversibilmente alla cisteina mutata del KRAS, bloccando la sua attività GTPasica e inibendo la trasduzione dei segnali onco-genici che favoriscono la crescita tumorale. In oncologia polmonare, questa mutazione è presente in circa il 13% dei casi di carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), rappresentando un target molecolare di grande rilevanza.
Il trial KRYSTAL-12: disegno e risultati principali
Lo studio di fase III KRYSTAL-12 ha confrontato in modo randomizzato adagrasib per os (600 mg due volte al giorno) con docetaxel (75 mg/m² ogni 3 settimane per infusione endovenosa) in pazienti con NSCLC avanzato o metastatico portatori della mutazione KRAS G12C, già precedentemente trattati con chemioterapia a base di platino e immunoterapia anti-PD-1/PD-L1.
Il disegno ha incluso 453 pazienti, assegnati in rapporto 2:1 a adagrasib (301) o docetaxel (152), trattati dal febbraio 2021 al novembre 2023 presso 230 centri in 22 Paesi.
I risultati mostrano che nel braccio trattato con adagrasib la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è stata di 5,5 mesi (IC 95% 4,5–6,7), contro 3,8 mesi (IC 95% 2,7–4,7) nel gruppo docetaxel, con hazard ratio pari a 0,58 (IC 95% 0,45–0,76; p < 0,0001).
Sicurezza e tollerabilità
Gli eventi avversi correlati al trattamento di grado ≥ 3 si sono verificati nel 47% dei pazienti trattati con adagrasib e nel 46% di quelli con docetaxel; si sono registrati quattro decessi correlati al trattamento nel braccio adagrasib e uno in quello con docetaxel, senza emergere nuovi segnali di sicurezza.
Inquadramento nel contesto terapeutico e prospettive future
I risultati ottenuti con adagrasib rafforzano quelli preliminari del trial KRYSTAL-1 che hanno portato all’approvazione accelerata del farmaco per il NSCLC avanzato KRAS G12C-positivo pretrattato.
In un commento al lavoro apparso su The Lancet, Egbert F. Smit, Professor of Pulmonary Medicine al Netherlands Cancer Institute, e Anne-Marie C. Dingemans, Professor of Thoracic Oncology al Maastricht Universitair Medisch Centrum, hanno osservato che i risultati del KRYSTAL-12 sono coerenti con quelli ottenuti con sotorasib, che nel trial CodeBreaK 200 ha mostrato una PFS mediana di 5,6 mesi vs 4,5 mesi con docetaxel. Hanno inoltre sottolineato l’importanza di esplorare combinazioni con chemo-immunoterapie per ottenere potenziali miglioramenti nella sopravvivenza globale (OS), al momento ancora immatura.
Prospettive future
Alla luce del risultato positivo di KRYSTAL-12, adagrasib emerge come opzione terapeutica promettente per pazienti con NSCLC avanzato e mutazione KRAS G12C che hanno progressione dopo chemioterapia e immunoterapia. Le prossime tappe includeranno l’analisi dei dati completi di OS e valutazioni su eventuali combinazioni terapeutiche, utili per consolidarne il ruolo nel panorama emergente delle terapie target in oncologia polmonare.
Bibliografia
Barlesi F, Yao W, Duruisseaux M, Doucet L, Azkárate Martínez A, Gregorc V, et al. Adagrasib versus docetaxel in KRASG12C-mutated non-small-cell lung cancer (KRYSTAL-12): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2025 Aug 9;406(10503):615-626. doi: 10.1016/S0140-6736(25)00866-9. leggi
Phase 3 Study of MRTX849 (Adagrasib) vs Docetaxel in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer With KRAS G12C Mutation (KRYSTAL-12) leggi